新发现！中山大学发现胃癌治疗新靶点 揭示治疗新策略

近日，中山大学研究团队在国际期刊《Nature Communications》上发表了题为“ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis”的研究论文，该研究发现编码SWI/SNF亚基的肌动蛋白样蛋白6a (ACTL6A)在GC中高表达。ACTL6A被发现对调节谷胱甘肽(GSH)代谢途径至关重要，因为它上调γ-谷氨酰-半胱氨酸连接酶催化亚基(GCLC)的表达，从而降低活性氧(ROS)水平，并抑制铁死亡。机制研究表明，ACTL6A作为核因子(红细胞衍生2)样2 (NRF2)的共转录因子上调GCLC，且ACTL6A的疏水区起重要作用。研究数据强调了ACTL6A在GCs中的致癌作用，并表明抑制ACTL6A或GCLC可能是GCs的潜在治疗策略。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39901-8#Abs1

研究背景

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胃癌(GC)是全球第五大最常见的癌症和第四大癌症死亡原因。近年来，高通量分析和基因组学技术的发展使GC得以在分子水平上进行研究。分子谱数据极大地促进了GC中候选基因驱动改变的识别，如基因突变、染色体改变、转录变化和失调的表观遗传修饰。研究表明，与更传统的组织病理学分类相比，基于分子数据的癌症分类可能被证明在预测治疗和患者预后方面更具有临床影响。因此，识别更多的胃癌生物标志物可能会延长胃癌患者的生存时间。

铁死亡是一种受调节的细胞死亡形式，其特征是铁依赖性脂质氢过氧化物蓄积，在形态学和机制上与凋亡不同。铁死亡细胞死亡与多种病理状态相关，包括急性肾损伤、肝细胞变性和血色病、创伤性脑损伤、神经变性和癌变。由于GSH在调节氧化还原平衡方面的作用，一些参与GSH代谢的分子，如谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)、GCLC和胱氨酸转运体溶质载体家族7成员11 (SLC7A11)，已被报道可抑制癌细胞的铁死亡。这些证据表明，研究诱导铁死亡的方法对肿瘤治疗具有重要意义。然而，细胞类型特异性铁死亡敏感性的机制尚不清楚，未经治疗的癌症对铁死亡的固有易感性因器官系统的不同而存在显著差异。

研究过程

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研究结果表明包含疏水区域的ACTL6A在转录水平上与NRF2协同调节GCLC的表达，进而促进GSH合成，抑制胃癌细胞的铁死亡。

本研究揭示了ACTL6A在胃癌中的致癌作用及其机制，可能为胃癌患者的诊断方法或治疗提供潜在的参考。

代谢重编程被认为是癌症的一个标志，因为癌细胞生长需要高能量/合成代谢。谷胱甘肽代谢在细胞分化、增殖和凋亡中的作用已被证明可导致癌症进展和化疗耐药。然而，在治疗应用中选择性靶向谷胱甘肽代谢成分的能力仍然是一个挑战;因此，需要对谷胱甘肽合成途径的调控机制进行更深入的探索。在本研究中，通过代谢物池和同位素标记分析，研究人员发现ACTL6A主要通过调节GCLC催化的限速步骤γ-GC的合成来增加GSH的新生合成。本发现将有助于了解癌症，特别是胃癌的代谢重编程。

本研究中，研究人员系统地证明了ACTL6A通过上调GCLC促进GSH合成来抑制胃癌细胞铁死亡。这一发现提高了研究人员对铁死亡在癌症中发挥的作用的理解，这可能为GC的诊断和治疗干预创造机会。

NRF2是一种转录因子，通过靶向GSH代谢相关基因来调控抗氧化通路。在本研究中，研究人员证实ACTL6A在NRF2依赖的GCLC调控中是一个共转录因子。由于ACTL6A与辅因子的相互作用对于肿瘤发生至关重要，因此彻底了解使其发挥协同转录作用的结构成分至关重要。

因此，研究人员构建了4种ACTL6A缺失突变体，包括ΔDNBL、ΔCC、ΔNBC和ΔHR，这些突变体之前已被报道参与蛋白质-蛋白质相互作用。值得注意的是，研究人员发现ACTL6A的HR结构域对调节GCLC的表达是必需的。研究人员还证实了ACTL6A的HR结构域对氧化还原平衡和铁死亡产生影响。基于本研究结果，研究人员深入了解了ACTL6A调控GCLC、GSH代谢和铁死亡的机制。

ACTL6A介导的GSH合成和抑制铁死亡示意图

研究意义

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本研究结果表明，ACTL6A是一个很有前景的GC治疗靶点，抑制ACTL6A或GCLC可能是GCs的潜在治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39901-8#Abs1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。