【Nature子刊】脑癌治疗新靶点，可广泛用于治疗其他癌症

染色质重塑子SMARCA4/BRG1是一个关键的表观遗传调控因子，在协调脑肿瘤发展的分子程序中发挥多种作用。BRG1在脑癌中的功能在很大程度上是特定于肿瘤类型的，并且在肿瘤亚型之间存在进一步的差异，这突出了其复杂性。

SMARCA4表达的改变与髓母细胞瘤、低级别胶质瘤(如少突胶质细胞瘤)、高级别胶质瘤(如胶质母细胞瘤)和非典型/畸胎样横纹肌样肿瘤有关。脑癌中的SMARCA4突变主要发生在关键的催化atp酶结构域，该结构域与肿瘤抑制活性相关。然而，相反地，SMARCA4在没有突变的情况下通过在其他脑肿瘤中的过表达促进肿瘤发生。这篇综述探讨了SMARCA4与各种脑癌类型之间的多方面相互作用，重点介绍了它在肿瘤发病机制中的作用，它调节的途径，以及在理解突变的功能相关性方面取得的进展。我们讨论了靶向SMARCA4的进展，以及将这些进展转化为辅助治疗的潜力，从而增强当前脑癌治疗方法。

https://www.nature.com/articles/s41388-023-02773-9

研究背景

 01 

SMARCA4在癌症中的表观遗传调控作用

表观遗传调控是影响细胞正常功能的重要基因表达调控机制。表观遗传学是指在不改变DNA序列的情况下调节基因表达的可遗传变化。癌症是一种由信号通路异常活动驱动的疾病，因此表观遗传调控在控制恶性细胞转化过程中发生的功能变化中起着重要作用。癌症中存在一定程度的隐性变异，不能仅用遗传改变来解释，而表观遗传改变可能是原因之一。使癌细胞具有生长优势的驱动突变通常位于表观遗传调节基因中。这与脑癌尤其相关，因为许多脑癌主要发生在儿科患者中，因此缺乏作为衰老自然结果积累的相当数量的乘客突变。

atp依赖性染色质重塑是一种重要的表观遗传机制，通过控制染色质的动态和高度组织化状态来调节基因表达。染色质重塑蛋白的表达改变是一种常见的泛癌症主题。开关缺陷/蔗糖不可发酵(SWI/SNF)复合体是一种特征明确的染色质重塑复合体，在大约20%的人类肿瘤中发生突变，这与我们熟悉的肿瘤抑制基因TP53的突变模式相当。哺乳动物SWI/SNF复合物有三类，它们在亚基组成、基因组定位和非冗余功能方面存在差异。这些是典型的BRG1/ brm相关因子(BAF)，多溴化相关因子(PBAF)，以及最近定义的非典型(ncBAF)，由于独特的GLTSCR1亚基，也称为GBAF。所有SWI/SNF复合物都聚集在包含由BAF155/BAF170(基因名称SMARCC1/2)和一个BAF60A/B/C亚基(SMARCD1/2/3)组成的二聚体的初始核心周围，然后结合复合物特异性亚基。atp酶亚基BRG1 (SMARCA4)或BRM (SMARCA2)结合到核心BAF模块并招募辅助亚基以完成SWI/SNF复合物的形成。在人类癌症中，SWI/SNF复合体最常发生突变的亚基之一是SMARCA4，它编码BRG1蛋白。BRG1利用ATP水解产生的能量对核小体进行物理重排，改变染色质的可及性，使BRG1成为协调癌症基因表达程序的核心组成部分。

SWI/SNF染色质重塑复合体调节基因表达

除了转录外，BRG1还在DNA过程中发挥作用，这进一步促进了其在癌症中的重要性。研究表明，BRG1通过核小体重定位和修复因子的募集促进双链断裂处的DNA修复，而BRG1缺失则会诱导复制应激，这是基因组不稳定的主要原因。BRG1与癌症之间的关联以及观察到的遗传改变类型高度依赖于癌症类型。多项泛癌症研究已经从人类肿瘤测序数据中记录了SMARCA4基因的改变，并观察到各种各样的畸变。BRG1通常被描述为在肺癌、卵巢癌、皮肤癌和淋巴瘤等癌症中具有肿瘤抑制作用。相反，BRG1参与协调和维持促进白血病、乳腺癌和前列腺癌等其他类型癌症发生的关键信号通路。在脑癌中，BRG1同时具有抑瘤和致癌功能。虽然有充分的文献证明SMARCA4在癌症中经常发生突变，但对特定SMARCA4突变对细胞生理学的功能后果知之甚少，并且在临床环境中缺乏有用的应用。

这篇综述讨论了目前对BRG1在脑癌中所起作用的理解以及脑癌类型之间存在的差异。我们概述了SMARCA4临床突变的现有知识，突变的功能后果，以及针对SMARCA4作为潜在治疗策略的最新进展。

SMARCA4在脑癌中的作用

中枢神经系统(CNS)肿瘤是世界范围内癌症死亡的主要原因，其中绝大多数中枢神经系统肿瘤发生在脑部。中枢神经系统肿瘤是婴幼儿最常见的实体瘤。与其他类型的癌症相比，脑癌相关癌症死亡的死亡率和寿命损失要大得多，因为治疗选择有限，而且严重的副作用可能会损害生活质量。SMARCA4是多种类型脑癌(包括髓母细胞瘤、胶质瘤和非典型畸胎瘤/横纹肌样肿瘤)中反复突变的基因。SMARCA4在肿瘤发生中的作用是高度可变的，很大程度上取决于脑肿瘤的类型，而SMARCA4在脑肿瘤中的突变情况是多种多样的。肿瘤类型也存在异质性，在亚组水平上报道了不同的作用。

研究结果

 02 

总的来说，SMARCA4/BRG1功能及其调控的遗传途径对脑癌的潜在分子机制至关重要。BRG1在ATRT和WNT以及3mb组中发挥肿瘤抑制作用，功能缺失突变驱动肿瘤的发生和发展。相比之下，在SHH-MB和GBM中观察到BRG1活性促进癌症表型。SMARCA4突变在很大程度上取决于肿瘤和突变类型，具有不同的影响。ATPase结构域的杂合错义SMARCA4突变在WNT和3mb组中最常见，而在SHH和4mb组中很少发生突变。同样位于atp酶结构域的无义SMARCA4纯合突变在保留SMARCB1表达的ATRT肿瘤中最常被观察到。BRG1过表达在GBM中很常见，然而SMARCA4突变很少见，因此表达的改变很可能是通过其他可能是表观遗传的机制引起的。由于BRG1在脑癌中的异质性作用，很可能必须开发针对肿瘤类型子集中的特定突变的治疗方法。这将需要进一步了解brg1调控的肿瘤发展和进展的途径。合成致死率和小分子抑制剂的开发等策略显示出令人鼓舞的迹象，表明BRG1可以通过治疗干预成功靶向，CRISPR/Cas9基因编辑正在成为一种新策略;所有这些都有可能作为辅助治疗来改善目前脑癌的标准治疗方法。众所周知，染色质重塑是癌症基因表达程序的主要调节因子，因此，BRG1参与脑癌的知识和开发的靶向策略可能广泛适用于BRG1在肿瘤发生中具有明确作用的各种其他癌症类型，如肺癌、卵巢癌和前列腺癌。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41388-023-02773-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。