重大进展！北京大学揭示结直肠癌化疗耐药分子新机制

近日，北京大学研究团队在知名期刊《Nucleic Acids Research 》上发表了题为“ATM–ESCO2–SMC3 axis promotes 53BP1 recruitment in response to DNA damage and safeguards genome integrity by stabilizing cohesin complex”的研究论文，该研究发现乙酰化转移酶ESCO2是DSB诱导的黏连蛋白依赖的染色质结构动态的调节因子，促进53BP1的招募。

https://doi.org/10.1093/nar/gkad533

研究背景

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双链断裂(DSBs)被认为是威胁哺乳动物细胞基因组稳定性的最严重的DNA损伤类型之一。DSB修复失败导致突变和染色体重排导致遗传信息的丢失，这有助于癌症和各种遗传性疾病的发病机制。哺乳动物细胞有两种主要的DSB修复途径:非同源末端连接(NHEJ)和同源重组(HR)。NHEJ是一种极度容易出错的同源不依赖修复机制，是整个细胞周期中主要的修复途径。不同修复途径之间的和谐合作是减少基因组损伤的关键。

DSB是由传感器蛋白检测到的，它可以触发像ATM和ATR这样的激酶的激活。ATM磷酸化组蛋白变体H2AX生成γH2AX。53BP1通过结合H4K20me2和H2AK15ub被招募到DSB位点，这种方式依赖于MDC1和γH2AX的相互作用。利用3D-SIM超分辨率显微镜，研究人员发现53BP1将DSB侧翼的染色质组织成圆形微结构域。然而，53BP1微结构域的形成调控及其在癌细胞对化疗药物反应中的作用尚不清楚。

研究过程

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研究表明，ESCO2促进了53BP1在DSB位点的招募，并提高了53BP1引导的NHEJ修复的效率。在DNA损伤的响应中，ESCO2被ATM激酶磷酸化，并被MDC1识别，从而将ESCO2招募到DSB位点。ESCO2使SMC3乙酰化，介导内聚蛋白复合物的稳定，这对基因组的稳定至关重要。ESCO2的耗竭使结直肠癌细胞对化疗药物过敏。

ESCO2的耗竭使结直肠癌细胞对化疗药物过敏

Piazza等研究表明，内聚蛋白通过调节HR通路促进HR修复。与此一致的是，研究人员还发现ESCO2的过表达促进了HR修复，而BRCA1在ESCO2 KD细胞中不能形成损伤诱导的病灶。这一发现表明，ESCO2稳定的内聚蛋白复合物在HR修复途径中起着重要作用。另外，研究结果表明，ESCO2在NHEJ修复中发挥了不可或缺的作用，因为ESCO2过表达增加了NHEJ效率，而ESCO2耗尽降低了NHEJ效率。先前的研究表明53BP1形成的微结构域稳定了DSB位点的染色质拓扑结构。DSB诱导全基因组内粘接蛋白的增加，将受损区域与相邻染色质分离。一致地，研究人员还发现黏结蛋白的一个主要亚基SMC3可以被招募到DSB位点。总的来说，本研究结果结合之前的研究表明，损伤诱导的染色质结构变化对于细胞对DNA损伤的反应和修复因子的募集至关重要，而修复蛋白在DSB的募集反过来调节断裂位点周围的染色质结构并保护基因组完整性。

既往研究表明，癌细胞产生的ROS水平升高，直接诱导DNA氧化损伤，碱基切除修复失败导致DSB的产生。此外，在酿酒酵母中，ECO1和黏连蛋白的功能障碍导致了ROS的过度产生。在本研究中，研究人员发现在没有化学试剂的情况下，ESCO2的消耗降低了肿瘤的生长并增加了γH2AX的水平，这表明内源性ROS诱导的DSB损伤不能在ESCO2消耗的细胞中正常修复。总的来说，这些数据表明，在没有化疗药物的情况下，ESCO2的消耗通过影响内源性DNA损伤修复和细胞周期阻滞来抑制肿瘤生长。

本研究发现的ESCO2在结直肠癌细胞中的作用为结直肠癌化疗耐药提供了一种新的分子解释。包括奥沙利铂在内的化疗作为结直肠癌的主要治疗手段，在术前治疗和减少术后癌症复发方面发挥着重要作用。然而，癌细胞通过多种机制逃避奥沙利铂诱导的细胞凋亡，其中一种机制是损伤诱导的NHEJ修复因子过表达，提高NHEJ修复效率，从而产生耐药。53BP1表达水平上调可促进结直肠癌细胞NHEJ修复效率，导致放疗耐药。研究结果表明，ESCO2调节53BP1灶的形成。CRC细胞中ESCO2的缺失导致53BP1-MDs环状结构的破坏，导致癌细胞对化疗药物产生超敏反应。研究人员认为黏结蛋白依赖性染色质动力学介导的53BP1- mds有助于结直肠癌化疗耐药，抑制ESCO2向DBSs募集和/或降低其乙酰转移酶活性以破坏53BP1的环状结构的策略可能在结直肠癌放疗和化疗中具有治疗价值。

研究意义

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总的来说，数据表明ESCO2通过调节染色质结构和促进53BP1的募集在DDR中起着至关重要的作用。本研究结果为三维基因组结构与DSB修复及其在结直肠癌治疗中的作用之间的关系提供了机制见解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1093/nar/gkad533

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。