最新！北京协和医学院联合北京大学研究发现通过驱动线粒体代谢重编程来增强结肠癌肝转移的机制

7月13日，中国医学科学院北京协和医学院钱海利、马飞、许东奎，北京大学詹启敏联合在《Advanced Science》上发表题为“MTA1, a Novel ATP Synthase Complex Modulator, Enhances Colon Cancer Liver Metastasis by Driving Mitochondrial Metabolism Reprogramming”的研究论文，本研究确定了癌症转移中线粒体生物能量重编程的新调节剂，并揭示了随着癌症转移中Warburg效应逆转而上调线粒体OXPHOS的新机制。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202300756

研究背景

结肠癌是全球第三大最常见和第二致命的恶性肿瘤。转移是结肠癌患者死亡的主要原因。肝脏是结肠癌转移最常见的靶器官。肝转移患者的 5 年生存率为 17%，不可切除肝转移患者的中位生存期短至 13-18 个月。然而，结肠癌如何转移到肝脏尚不清楚，这使得开发这种疾病的治疗策略具有挑战性，迫切需要详细的机制和可靶向的分子中心。

据报道，肿瘤中的Warburg效应，即增加有氧糖酵解和减少氧化磷酸化（OXPHOS），是促进转移的主要驱动力之一。然而，这个概念最近受到了挑战，因为OXPHOS被证明在大多数癌细胞中升高，但没有像预期的那样受到抑制。线粒体呼吸和 OXPHOS 活性的增加对于肿瘤存活和转移至关重要。然而， 线粒体葡萄糖代谢如何促进肿瘤转移仍有待阐明。

研究进展

线粒体 OXPHOS 代谢重编程对于促进转移至关重要。采用基因集富集分析（GSEA）分析了结直肠癌（CRC）肝转移中线粒体代谢的强度，发现与原发性CRC相比，肝转移中基因表达上调突出了葡萄糖输入、糖代谢过程和ATP代根据来自TCGA的泛癌转录组数据，对MTA1共表达的基因（Spearman相关系数绝对值大于0.3）进行GO功能富集分析。与MTA1的已知功能一致，我们发现与MTA1共表达的基因主要与RNA加工，对DNA损伤的反应，大分子生物合成和运输，染色体组织，组蛋白修饰和细胞周期相关途径有关;这些发现证明了这种分析方法的可靠性。此外，细胞代谢调控涉及连接线粒体组织和定位、蛋白质向线粒体转运和线粒体分解的基因子集，在丰富术语中得到了强调。这一发现扩展了我们对MTA1在癌症线粒体能量代谢中的作用的认识。共表达分析结合GO功能富集分析可用于可靠地预测靶基因的潜在生物学功能。

我们假设MTA1参与CRC代谢以调节其肝转移。我们通过成簇规则间隔的短回文重复序列/CRISPR 相关蛋白 9 （CRISPR/Cas9） 构建了 MTA1 敲除 （MTA1-KO） HCT116 细胞系，并通过 RNA 测序评估基因表达的变化。全球基因表达谱显示，834个蛋白质编码基因的表达，其中307个下调，527个上调，被MTA1-KO特异性改变，支持MTA1是CRC细胞中基因表达的广泛调节因子的观点。有趣的是，上调基因的功能富集分析表明，它们主要参与器官发育和细胞运动相关功能，这些功能以前被报道参与CRC。然而，下调基因在几种代谢途径中富集，包括cAMP代谢过程、磷代谢过程和腺苷酸环化酶活性的调节。GSEA显示，在MTA1-KO HCT116细胞中，与OXPHOS相关的基因的表达降低，而与缺氧相关的基因的表达增加。因此，我们怀疑线粒体OXPHOS在MTA1-KO HCT116细胞中受到抑制，导致缺氧应激的发展。

联合转录组学和代谢组学分析表明，MTA1在葡萄糖代谢中起作用。

基因介导的新陈代谢调节的最直观指标是肿瘤细胞中代谢物水平的改变。为了检查MTA1是否调节代谢并确定其精确定位，我们使用液相色谱和串联质谱（LC-MS / MS）进行了代谢组学分析。差异表达分析显示，MTA1-KO HCT116与对照细胞相比，MTA1-KO HCT116中94种代谢物水平发生显著改变，29种代谢物水平升高，65种代谢物水平降低（倍变<0.7或倍变>1.5）。MTA1-KO细胞中下调的代谢物富含泛醌和其他萜类醌生物合成的代谢物;甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢;谷胱甘肽代谢和脂肪酸生物合成途径，其中三羧酸循环的中间代谢产物、葡萄糖和谷氨酰胺代谢途径与线粒体OXPHOS有关。总的来说，这些数据表明MTA1参与CRC的代谢调节。

研究意义

总体而言，这项研究表明，线粒体MTA1和ATP5A之间的相互作用通过增加OXOXPHOS和ATP的产生来驱动癌症肝转移。虽然未来仍有一些主题需要澄清，例如MTA1如何调节糖原的储存和动机以及MTA1的哪个相互作用域是调节ATP产生的最重要领域，但这项研究发现了细胞-ATP合酶复合物中必不可少的“能量强国”的新调节成分，并发现了介导结肠癌肝转移和改进“Warburg效应”以适应癌症适应的新机制到肿瘤微环境。这些结果支持未来评估MTA1介导的线粒体葡萄糖代谢重编程作为抗癌的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202300756

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。