南京中医药大学/山东中医药大学发现结直肠癌肿瘤干性新机制及潜在治疗靶点

近日，南京中医药大学和山东中医药大学研究人员共同在知名期刊《Advanced Science》发表了题为“GART Functions as a Novel Methyltransferase in the RUVBL1/β-Catenin Signaling Pathway to Promote Tumor Stemness in Colorectal Cancer”的研究论文，该研究旨在确定GART增强CRC细胞干性的潜在机制，以开发新的治疗方法。GART水平升高与CRC患者的不良预后相关，并促进CRC细胞的增殖和迁移。GART表达增加的CD133+细胞在体外和体内都具有更高的致瘤和增殖能力。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301264

研究背景

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结直肠癌(CRC)是世界上第三大最常见的恶性肿瘤，约占全球恶性肿瘤发病率的50%。每年占所有癌症确诊病例和癌症相关死亡病例的10%。化疗药物的高级治疗可以延长患者的生存期，包括给予奥沙利铂、氟尿嘧啶和卡培他滨;然而，某些结直肠癌患者最终会复发。值得注意的是，越来越多的证据表明，CRC的癌症干细胞(CCSCs)与CRC的发生、复发和化疗耐药有关。

CCSCs具有自我更新能力、高异质性和转移潜力，能够促进CRC的进展。CD133是CCSCs的生物标志物，有报道称CD133+ CRC细胞比CD133- CRC细胞更容易发生转移。多项研究表明，以CD133为靶点进行抗体中和治疗，或与其他化疗药物联合使用，至少在一定程度上对结直肠癌的治疗效果令人满意。可是，CD133抗体治疗CRC的发展仍然存在问题，目前还没有达到适合临床的阶段。因此，迫切需要进一步开发利用CCSCs的治疗方法。CCSCs通过Wnt/β-catenin、Notch和TGF-β信号通路的异常激活来调节。Wnt/β-catenin信号通路在调节正常肠道干细胞的生理功能和体内平衡中发挥关键作用。然而，Wnt/β-catenin信号通路的异常激活驱动CRC的发生，并通过CCSCs促进CRC的维持和发展，这表明靶向Wnt/β-catenin轴可能是治疗CCSCs的另一种方法。

研究过程

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肿瘤干性与恶性结直肠癌的发生和不可治愈密切相关。大量研究表明，CCSCs在结直肠癌的发生、维持、转移和化疗耐药中发挥重要作用。CD133是肿瘤干细胞最具代表性的细胞表面标志物之一，在肝癌、肺癌、乳腺癌、胰腺导管腺癌等实体肿瘤中的研究越来越多。CD133蛋白在结直肠癌细胞中高表达，且具有较强的致瘤能力。CD133也被证明参与Wnt/β-catenin信号通路介导的CRC细胞自我更新、转移和患者不良预后，Wnt/β-catenin信号通路通过调节肿瘤细胞干性促进多种肿瘤的自我更新和转移。此外，CD133已被证明与结直肠癌细胞的侵袭、转移和患者预后密切相关。与这些研究一致，本研究的结果验证了CD133+结直肠癌原代细胞具有高度的干性和致瘤性。本研究证明了一种新的甲基转移酶GART通过RUVBL1/β-catenin介导的肿瘤干性参与结直肠癌的恶性发展。

在本研究中，研究人员首先从GEO数据库中验证了CRC患者中GART的高表达水平，并且发现与健康和邻近组织相比，CRC样本中GART的高表达水平显著升高。此外，分析显示，GART升高的CRC患者与较差的生存率相关。然而，GART是否能通过调节肿瘤干性促进结直肠癌的恶性进展尚不清楚。本研究通过CRC细胞系、小鼠模型和人肿瘤组织揭示了GART在CRC中的新作用，特别是在CD133+ CRC干细胞中的作用。

本研究还发现，高水平的GART诱导CRC细胞和组织中RUVBL1的高水平表达。为了探究其潜在的机制，研究人员采用LC-MS检测了GART催化的甲酰化修饰的存在;然而，RUVBL1未检测到甲酰化。甲基化是蛋白质翻译后修饰的一种常见和关键形式，可调节蛋白质功能和肿瘤发展。在本研究中，通过体外甲基化实验，发现GART促进RUVBL1 K7位点的甲基化，这有力地支持了GART的一种新的甲基转移酶功能。

在本研究中，研究人员设计了一系列的球形实验，证明了PEM可以在各种模型中干预CRC的干性。PEM联合其他药物治疗CRC在PDX小鼠模型和临床患者中均取得了满意的疗效和广阔的治疗前景。临床应用PEM联合卡培他滨或替加富有效地缓解了CRC的进展，这与另一个研究组的研究结果一致。

GART水平升高促进结直肠癌转移

研究意义

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总之，在目前的研究中，研究人员描述了GART通过增强癌症干细胞促进CRC细胞的致瘤性和侵袭的作用，还揭示了GART激活Wnt/β-catenin信号的潜在机制，通过甲基化RUVBL1来抑制其泛素化降解。更重要的是，临床方案联合PEM可能在未来治疗结直肠癌方面提供有希望的理论支持和治疗价值。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202301264

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。