【Science Advances】脂肪细胞抑制癌症进展！研究团队揭示健康脂肪细胞抗癌机制！

7月12日，来自图尔库大学的研究团队在《Science Advances》上发表了名为“IGFBP2 secretion by mammary adipocytes limits breast cancer invasion”的研究文章，研究发现了乳腺脂肪细胞为癌症侵袭性进展提供屏障的机制，并通过基于抗体的治疗干预，提出了将这一机制重新引入临床的可能途径。

https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840

研究背景

随着全球乳腺癌发病率的持续上升，转移性疾病仍是导致乳腺癌患者死亡的主要原因。转移是一个多步骤的过程，从原发部位的非浸润性导管癌转变为浸润性表型开始。对这一转变诱因的广泛研究揭示了癌细胞内在和外在的驱动因素，细胞外环境和肿瘤之间的相互信号传递导致基质细胞和癌细胞同时向侵袭性疾病状态发展。健康的乳腺基质具有稀疏的细胞外基质（ECM），并以大量脂肪细胞为主。相反，乳腺癌微环境的特点是肿瘤附近的脂肪细胞高度脱落、数量和大小减少。研究表明，在乳腺癌发展过程中，乳腺 ECM 的组成和结构的变化支持侵袭性进展，而这种 ECM 的丧失会导致疾病恢复到侵袭性较低的状态。虽然 ECM 的重要性显而易见，但迄今为止，乳腺密度增加与乳腺癌发病风险升高之间的既定联系尚未涉及脂肪细胞在遏制疾病方面的作用。脂肪组织是一个重要的内分泌器官，脂肪分泌因子的分泌在组织平衡中起着关键作用。值得注意的是，人们对肿瘤是通过何种过程压倒旨在遏制肿瘤的平衡机制仍缺乏深入探讨。

研究过程

我们在研究中证明，健康的乳腺脂肪细胞能够通过分泌一种新型抗侵袭性脂肪分泌因子 IGFBP2 来抑制乳腺癌的侵袭。我们的实验证明，健康人的乳腺中含有大量表达 IGFBP2 的脂肪细胞，正常组织脂肪细胞分泌的 IGFBP2 能有效阻止乳腺癌的侵袭。我们的研究描述了一种抗侵袭机制，在这种机制中，IGFBP2 作为 IGF-II 的基质螯合剂，破坏了癌细胞自分泌的促侵袭 IGF-II 信号。IGFBP2 的作用可以用 IGF-II 中和抗体有效模拟，这意味着我们的发现具有直接的临床和治疗意义。

人类乳腺的组织构成非常独特，腺体结构被丰富的脂肪细胞包围，组织刚性较低。相反，脱钙化（ECM 沉积增加）和随后肿瘤微环境的僵化在乳腺癌侵袭中起着关键作用。我们对乳腺脂肪细胞限制癌症活性的发现是独创性的，重点关注了乳腺癌基质中未被充分研究的一个方面。以前对脂肪细胞在乳腺癌发展过程中的作用的研究主要集中在脂肪细胞在乳腺癌发展过程中的损失，以及通过癌细胞中的机械化学信号增加组织刚性有助于乳腺癌侵袭的概念。此外，最近的研究还探讨了肿瘤进展过程中乳腺脂肪组织的变化，发现癌症相关脂肪细胞表达的脂肪生成相关基因减少，分泌更多的炎性细胞因子和基质金属蛋白酶，同时与乳腺癌进展相关的脱膜反应进一步加剧。与此相反，我们发现乳腺癌细胞与患者基质细胞分化的脂肪细胞共培养能显著抑制侵袭。这些截然相反的结果可能是由于细胞的来源/状态不同造成的。此外，最近对基质细胞异质性的探索研究也促使人们以类似的方式对脂肪组织进行评估，并发现脂肪组织的多样性远远超过棕色、白色和米色的一般分类。这些发现凸显了通过恢复乳腺癌微环境中的 IGFBP2 所能产生的重大影响，以及脂肪细胞在乳腺癌进展中所扮演角色的另一种视角。

IGFBP2是在抗侵袭因子筛选过程中发现的，该筛选方法是将外源重组蛋白应用于侵袭的MM231乳腺癌细胞。IGFBP2 与代谢性疾病有关。高血清 IGFBP2 与糖尿病风险降低有关，对胰岛素抵抗和肥胖起保护作用。糖尿病和肥胖与乳腺癌进展风险增加以及脂肪组织功能障碍有关。在这里，我们发现 IGFBP2 能够结合并封存 IGF-II，从而阻止乳腺癌细胞的自分泌信号，限制其向浸润性疾病发展。然而，IGFBP2 在功能失调的乳腺脂肪细胞中的作用以及与癌症的联系尚不清楚，因为它既与肿瘤进展有关，也与肿瘤抑制有关。然而，许多研究只考虑了癌细胞中的细胞内 IGFBP2 池，它在其中似乎起着原发肿瘤的作用。与此相反，有报道称外源性应用 IGFBP2 可抑制体外和体内肿瘤生长，这与抑制 IGF-II 可抑制乳腺癌异种移植物生长是一致的。我们未能观察到任何 IGFBP2（- ）或抗 IGF-II（- ）介导的对细胞增殖的影响，在我们的实验模型中只检测到强大的抗侵袭特性。尽管如此，这些研究和我们的工作表明了分泌型细胞外 IGFBP2 的抗癌作用，并强调了在研究 IGFBPs 时区分细胞内和细胞外池的重要性。

研究结论

虽然健康脂肪组织功能的破坏会支持乳腺癌的发展，并使其局部侵袭到增生的组织中，但恢复或复原这些脂肪组织的方法有助于在侵袭性疾病发生之前抑制乳腺癌的发展。已有研究表明，乳腺癌细胞在经历上皮-间质转化过程中可塑性增强，可利用这一特性将其转化为脂肪细胞。这为将 IGFBP2 恢复到癌症微环境中以进一步控制原发肿瘤提供了一个令人兴奋的机会。此外，由于高水平的 IGF2 与乳腺癌较差的预后有关，而且我们发现 IGF-II 在乳腺癌细胞中驱动促侵袭性自分泌信号，这为通过 IGF-II 消减进行治疗干预开辟了一条新途径。因此，这项研究聚焦于肿瘤遏制过程中的健康基质组织，并支持进一步研究 IGFBPs 在其他癌症亚型中的作用过程。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://doi.org/10.1126/sciadv.adg1840

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。