以“毒”攻癌！这种溶瘤病毒可恢复抗肿瘤免疫 引发长期肿瘤特异性免疫监测

7月20日，南京大学魏继武等团队在《Nature Communications》上发表题为“Oncolytic viruses engineered to enforce cholesterol efflux restore tumor-associated macrophage phagocytosis and anti-tumor immunity in glioblastoma”的研究论文，开发了一种ApoA1武装溶瘤腺病毒，可恢复抗肿瘤免疫并引发长期肿瘤特异性免疫监测。该研究结果为GBM中胆固醇代谢损害抗肿瘤免疫的机制提供了见解，并为靶向GBM中的胆固醇紊乱提供了一种免疫代谢方法。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39683-z

研究背景

大脑含有人体20%的胆固醇，由于血脑屏障，主要依靠星形胶质细胞驱动的胆固醇合成。GBM细胞在代谢上依赖于外源性胆固醇摄取，容易受到针对其胆固醇摄入或星形胶质细胞驱动的胆固醇外排的胆固醇调节剂的影响。LXR-623是一种肝脏X受体（LXR）β激动剂，通过抑制低密度脂蛋白受体（LDLR）表达来选择性杀死GBM细胞，以减少胆固醇摄取，并促进ATP结合盒亚家族A成员1（ABCA1）表达以增加胆固醇外排。然而，其用于GBM治疗的临床转化受到临床试验中不良CNS事件的阻碍6，8。因此，利用GBM中的胆固醇代谢来实现肿瘤控制仍然是一个挑战，重新优化选择性或考虑替代策略可能会改善GBM患者的预后。

靶向肿瘤浸润免疫细胞是GBM治疗的替代策略，因为有证据表明胆固醇稳态与免疫细胞功能密切相关。浸润CD8 T细胞中的胆固醇积累导致衰竭或信号传导受损，而肿瘤细胞通过剥夺TAM的胆固醇来诱导免疫耐受。鉴于GBMs在胆固醇代谢中的显著特征，可以合理地推断GBM的胆固醇代谢相互依赖性会影响肿瘤微环境（TME）内的免疫细胞命运。因此，免疫细胞代谢的药理调节可为GBM患者提供靶向治疗，但胆固醇在GBM的TME免疫细胞中的作用尚不完全清楚。开发针对GBM免疫代谢失调的药物具有挑战性，需要分析各种免疫亚组的代谢差异和潜在的生物学效应。

研究进展

我们量化了三种原位GBM模型的新鲜肿瘤组织和组织间质液中的总胆固醇水平，其中包括人GBM细胞模型（U251-MG），小鼠GBM细胞模型（GL261）和大鼠GBM细胞模型（C6），以评估GBMTME中的胆固醇水平。如前所述，组织间质液的分离不会导致显著的细胞裂解，脑、血浆和组织液中的乳酸脱氢酶（LDH）活性测量证明了这一点。我们的分析显示，脑间质液（BIF）和肿瘤间质液（TIF）中的LDH活性不到大脑活动的1%。

胶质母细胞瘤细胞对胆固醇摄取的代谢相互依赖性有助于在TME内建立胆固醇储库。

我们观察到GBM肿瘤组织中的总胆固醇含量（平均值为4.97-5.69μg/ mg组织）高于外周脾组织（平均值为0.81-1.20μg/ mg组织），但低于正常脑组织（平均值为6.56-7.27μg/ mg组织）。值得注意的是，我们发现TIF中的胆固醇水平（平均值为0.37-0.54μg/ mg组织）显著高于BIF（平均值为0.05-0.10μg/ mg组织），这表明胆固醇在TME中重新分布和富集。

胆固醇可以通过ATP结合盒转运蛋白从细胞中运输出来，并作为大脑中的脂蛋白输送到其他细胞。已知星形胶质细胞通过支持肿瘤细胞代谢依赖性胆固醇来支持GBM进展。我们假设TIF中胆固醇的富集可能是由于活跃的胆固醇运输。为了测试这一点，我们测量了三个GBM模型中TIF中的高密度脂蛋白（HDL）样和低/极低密度脂蛋白（LDL/VLDL）胆固醇水平。我们发现HDL样胆固醇水平（平均0.29-0.39μg/mg组织）远高于LDL / VLDL胆固醇水平（平均值为0.03-0.05μg/ mg组织）。

载脂蛋白E（ApoE）是大脑中关键的HDL样胆固醇转运蛋白。在颅内鼠GBM模型中，我们发现GBM肿瘤组织边缘的ApoE积累明显高于邻近组织。与患者组织芯片中的相邻组织相比，GBM组织中的ApoE水平始终较高。此外，对TCGA-GBM中胆固醇摄取和合成相关基因的分析显示，与正常脑组织相比，胆固醇合成的甾醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）表达较低，但GBM中胆固醇摄取的表皮生长因子受体（EGFR）和LDLR表达更高。在两个颅内GBM模型中也观察到了类似的结果。总之，我们的研究结果表明，由于代谢相互依赖，GBM细胞在TME中形成胆固醇池。

研究结果

在这项工作中，我们检查了颅内GBM小鼠模型中胆固醇水平随肿瘤进展的变化。进一步的研究表明，单核细胞来源的TAM中胆固醇的异常积累诱导ABCA1 / G1胆固醇外排受体和“不要吃我”受体的上调，从而导致TAM吞噬细胞脆性。因此，我们利用ABCA1 / G1配体ApoA1的异位表达来增强GBM微环境中TAM的胆固醇外排，从而导致TAM-T细胞介导的肿瘤清除。我们阐明胆固醇外排减少了有毒胆固醇代谢物7-酮胆固醇对线粒体翻译的损害。最后，我们开发了一种携带ApoA1的溶瘤腺病毒，并评估了其在临床前模型中的安全性和有效性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39683-z

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。