重磅！魏炜、马光辉、田志远联合生成全肿瘤细胞疫苗 显著抑制肿瘤生长

7月26日，中国科学院过程工程研究所魏炜、马光辉联合中国科学院大学田志远在《Nature Communications》上发表题为“Generation of whole tumor cell vaccine for on-demand manipulation of immune responses against cancer under near-infrared laser irradiation”的研究论文，研究开发了一种基于光热纳米颗粒负载肿瘤细胞的TCV平台，可以合理地应用于多种肿瘤类型，实现抗肿瘤免疫应答的按需增强，抑制肿瘤生长。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40207-y

研究背景

长期以来，肿瘤疫苗一直被认为是癌症免疫疗法的有前途的工具，通过利用宿主免疫来对抗肿瘤细胞。尽管具有明确抗原的肿瘤疫苗已被用于治疗癌症，但患者之间抗原的异质性以及个人抗原突变体鉴定的高成本阻碍了其临床应用。为了消除这些限制，研究人员开启了全肿瘤细胞疫苗（表示为TCV）的开发，该疫苗代表了所有潜在抗原的池，并提供了诱导针对个体癌症特异性肿瘤抗原的免疫反应的可能性。因此，用TCV治疗的个体经历多价抗肿瘤免疫反应，显示出对肿瘤逃逸的敏感性大大降低。

由于单独灭活肿瘤细胞的免疫原性差，研究人员已经开发了用于TCV的佐剂相关方法。第一个已知的例子是使用卡介苗（BCG）作为与灭活肝细胞癌细胞混合的佐剂。最近，免疫刺激分子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）和白细胞介素（IL-2），也显示出增强TCV免疫反应的前景。为了在疫苗接种部位与灭活的肿瘤细胞保持相同的代谢行为，研究人员已经探索了基于直接修饰TCV本身的策略，包括逆转录病毒整合，以使肿瘤细胞本身能够产生的免疫刺激分子，如GM-CSF。虽然前景广阔，但复杂且耗时的基因转染过程对珍贵的自体肿瘤细胞产生了巨大的挑战。

除了提高免疫原性外，TCV的另一个挑战是目前没有标准化的给药方案。一般来说，多次给药是经验性的，以维持持续的免疫反应，这给临床使用带来了一些限制。鉴于自体肿瘤细胞是珍贵的，这种多剂量方案在生产和储存来自患者本身的TCV方面存在困难。值得注意的是，尚不清楚患者之间的个体差异在多大程度上会影响治疗效果，并且体验方案可能不完全符合恶性肿瘤过程中的免疫治疗要求。因此，理想的TCV一方面应该能够进行内源性佐剂生产的简单制剂，另一方面应该是单次给药，但又应该能够适应个体患者的异质性免疫应答。

研究进展

在这项工作中，我们设计了一种TCV，它支持单次注射多次照射策略，用于按需操纵局部免疫反应。通过将光热纳米颗粒（NPs，表示为N）加载到肿瘤细胞中，应用近红外（NIR）激光照射（表示为L）诱导肿瘤细胞过表达热休克蛋白（HSPs）作为内源佐剂，所得LN-TC通过冻融过程进一步灭活以获得疫苗（表示为LN-TCV）。在荷瘤小鼠背部单次接种后，近红外激光照射下接种部位局部轻度热疗促进树突状细胞（DC）的募集、活化和呈递。在这些DC归巢到淋巴结时，T细胞被特异性激活以用于随后的肿瘤细胞杀伤。

同时，我们还提出了一种监测肿瘤生长速率（FTGR）波动的指标，可为接种部位通过重复近红外激光照射合理按需增强免疫应答提供标准。这种按需模式的TCV的有效治疗效果在小鼠三阴性乳腺癌4T1，小鼠结肠癌CT，小鼠肺癌LLC和小鼠胰腺癌Luc-Pan02细胞来源的肿瘤异种移植（CDX）模型以及人源化胰腺癌患者来源的肿瘤异种移植（PDX）模型中得到了证明，突出了针对不同类型癌症的个性化免疫治疗的前景。

利用光热纳米颗粒采用的全肿瘤细胞疫苗（LN-TCV）按需近红外（NIR）操纵针对癌症的免疫应答的策略以及LN-TCV构建过程的相应表征。

研究意义

综上所述，我们研究的未来方向是扩展临床适用性和场景。在本研究中，仅使用近红外激光产生内源性佐剂和增强免疫应答。我们设想激光照射的使用可能需要在临床转化过程中进行特定的考虑。例如，激光的极窄线宽应与光热剂的最佳波长相匹配，从而导致定制的激光源和限制光热剂。此外，激光设备的高成本和较差的便携性也可能损害患者和临床医生使用该策略的意图。

将来，也许本研究中使用的基于激光的加热可以被发光二极管（LED）所取代，例如具有宽带波长，低成本和高亮度的光致发光（PL）-LED。还可以设计遥控和可穿戴贴片LED，可以进一步提高患者的依从性和临床医生的可操作性。我们甚至可以期待这样一种情况，即接种TCV疫苗的患者根据临床医生的指示，在舒适的家中借助智能手机进行远程医疗治疗，从而实现免疫反应和个性化医疗的有效即时操纵。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40207-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。