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重大突破！南京医科大学发现肺癌治疗新靶点

首页 » 《转》译 2023-07-31 转化医学网赞(2)

导读	导读：THO复合物(THOC)普遍参与RNA修饰，各种THOC蛋白已被报道调节肿瘤的发展。然而，THOC3在肺癌中的作用尚不清楚。

近日，南京医科大学研究团队在著名期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“THOC3 interacts with YBX1 to promote lung squamous cell carcinoma progression through PFKFB4 mRNA modification”的研究论文，该研究发现THOC3在肺鳞状细胞癌(LUSC)中高表达，并与预后呈负相关。THOC3敲低抑制LUSC细胞生长、迁移和糖酵解。THOC3的表达受支持蛋白折叠的TRiC蛋白(如CCT8和CCT6A)调控。此外，THOC3可以与YBX1形成复合物，促进PFKFB4的转录。THOC3负责将PFKFB4 mRNA输出到细胞质中，而YBX1通过识别其3'UTR中的m5C位点来确保PFKFB4 mRNA的稳定性。PFKFB4的下调抑制了LUSC的生物活性。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06008-3

研究背景

肺癌是全球发病率和死亡率最高的主要公共卫生问题。非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%，其中肺腺癌(LUAD)和肺鳞状细胞癌(LUSC)是两种主要亚型。靶向治疗和免疫治疗已成为LUAD的有希望的治疗选择，但对于LUSC却并非如此。由于LUSC几乎占所有nsclc的30%，且缺乏显著的驱动基因突变，因此靶向治疗并不是一种有效的治疗方法。因此，研究LUSC进展的分子机制以制定有效的临床治疗方案尤为重要。

THOC的异常表达改变了mRNA输出的质量控制，影响转录。敲低THOC诱导转录损伤并增加基因组不稳定性。据报道，几种THOC蛋白在各种恶性肿瘤中促进肿瘤发生。THOC1在肿瘤中高表达，促进乳腺癌、肺癌和前列腺癌的增殖和侵袭性。THOC2和THOC5增强三阴性乳腺癌的干性和放射耐药。然而，THOC3在肿瘤中的作用尚未有系统的研究。THOC3似乎在分化的早期阶段起着突出的作用。有报道称，THOC3在胶质瘤细胞中高表达预示预后不良。研究人员在LUSC中发现了THOC3的高表达，并证明THOC3敲低可以抑制LUSC细胞的生长。研究人员还检测到THOC3和YBX1之间的结合，表明它们可以协同诱导PFKFB4的表达。这些结果表明THOC3/YBX1/PFKFB4轴促进LUSC的发育。

研究过程及发现

研究人员发现THOC3作为THO复合体的成员参与了LUSC的发病过程，并对其功能进行了表征。THOC3在LUSC细胞系和临床组织中均有高表达，其高表达预示着早期LUSC患者生存期较差。敲低THOC3抑制LUSC细胞的增殖和迁移，诱导细胞凋亡。GSEA结果表明THOC3促进糖酵解，这被THOC3敲除后葡萄糖利用、乳酸产生和细胞内ATP产生的显著抑制所证实。此外，研究人员在体内证明了THOC3的肿瘤促进作用。鉴于THOC3在LUSC中表达上调且预后不良，确定其抑制剂可能对新药开发具有重要意义。

质谱分析结果显示，CCT蛋白1-8可与THOC3结合，其表达与THOC3水平在TCGA中呈正相关。CCT 1-8是8个同源但不同的亚基，它们可以形成一个叫做TRiC的大复合体，它有两个内部腔室来包裹和折叠底物蛋白质。研究发现表明THOC3是一种被TRiC包裹和折叠的底物蛋白。干扰TRiC的相互作用可能会降低THOC3的表达。

研究人员发现，敲低THOC3或YBX1导致104个基因的表达显著降低，包括糖酵解或糖代谢相关的性状，其中PFKFB4显著降低。PFKFB4参与糖酵解调节和戊糖磷酸的产生，发挥致癌作用。PFKFB4的缺失诱导细胞周期阻滞和糖酵解抑制。PFKFB4可以促进乳酸和ATP的产生，维持癌干细胞样细胞的存活。此外，PFKFB4可以磷酸化SRC，促进乳腺癌和LUAD的进展。研究人员发现，THOC3调节pfkfb4mrna的核胞质穿梭，其结合位点主要富集在其3'UTR中。一旦进入细胞质，THOC3可以与YBX1形成复合物，间接稳定致癌转录物。这些发现表明THOC3抑制剂可以通过降低PFKFB4的表达来抑制LUSC，而YBX1抑制剂的加入可能会提供更好的效果。

另外，本研究证实了YBX1与PFKFB4 mRNA 3'UTR的结合，并表明YBX1敲低降低了转录的稳定性。PFKFB4 mRNA 3'UTR中的m5C位点对mRNA的稳定性具有重要意义，YBX1可以特异性识别该位点发挥其功能。鉴于YBX1的性质，减少m5C修饰可能通过阻断YBX1结合来抑制肿瘤进展。