重大进展！武汉大学发现癌症靶向治疗新策略

近日，武汉大学研究人员在国际知名期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“Inosine enhances tumor mitochondrial respiration by inducing Rag GTPases and nascent protein synthesis under nutrient starvation”的研究论文，该研究发现了5 ' -核苷酸酶，胞质II (NT5C2)基因表达的诱导促进了肌苷的积累，并维持了营养贫乏地区癌细胞的存活。肌苷升高通过提高饥饿肿瘤中转录因子SP1水平，进一步诱导Rag GTPases丰度和mTORC1信号通路。此外，肌苷补充刺激新生TCA循环酶的合成，包括柠檬酸合成(CS)和aconitase 1 (ACO1)，进一步增强葡萄糖饥饿下乳腺癌细胞的氧化磷酸化，导致异柠檬酸的积累。抑制CS活性或敲低ACO1可阻断肌苷对饥饿下癌症存活的拯救作用。总的来说，研究发现强调了肌苷在线粒体呼吸和缓冲饥饿之间的重要信令作用，为未来通过肌苷代谢进行癌症治疗提供了启示。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06017-2

研究背景

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在过去的二十年里，人们对肿瘤代谢进行了广泛的研究，人们普遍认为，致癌转化可以导致癌细胞采用一种特征明确的代谢表型，并深刻影响肿瘤微环境(TME)。TME的代谢异质性是由于肿瘤血管在整个肿瘤区域内提供的氧和营养物质不均等。这种不良的血管交换导致TME中的营养限制，而快速增殖的癌症对生物能量的需求会竞争营养。改变细胞代谢的策略将为肿瘤治疗提供新的机遇，而确定抑制或改变肿瘤代谢的靶点以提高TME营养利用率将有利于肿瘤治疗的效果最大化。代谢重编程是癌症的标志之一，是快速生长的癌细胞适应其不断增加的能量需求的一种适应机制。为了满足这些需求，癌细胞进行代谢重组，以满足其生物能、生物合成和氧化还原需求，这依赖于葡萄糖和谷氨酰胺作为主要碳和氮来源，但也延伸到核苷酸。

mTORC1通过溶酶体表面的Rheb和Rag GTPases整合生长因子和营养素的信号，控制生物合成过程。细胞嘌呤的耗尽抑制了mTORC1，而通过添加外源嘌呤碱基或核苷恢复细胞内腺嘌呤核苷酸可使mTORC2急剧活化。同时，mTORC1磷酸化一些必需蛋白质，从而促进线粒体DNA复制、融合和氧化磷酸化，但抑制糖酵解或自噬。在这里，显示肌苷在肿瘤核心（TC）区域升高，并通过刺激mTORC1信号通路介导的分解代谢活性诱导一簇必需的TCA循环酶，以满足生物分子和能量的增加需求，以缓冲癌细胞在葡萄糖饥饿下的生存。因此，更好地理解癌症代谢之间的机制联系可能最终导致对人类癌症的精确治疗，而以肌苷代谢为靶点可能是一种很有前景的临床应用策略。

研究过程及发现

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在本研究中，肌苷通过诱导转录因子SP1的表达上调Rag GTPases。营养饥饿介导的SP1的糖基化也与蛋白酶体易感性的变化有关。虽然蛋白质合成是细胞中最耗能的过程之一，但肌苷诱导的新生蛋白可能在调节细胞生存中发挥重要作用。事实上，之前的报告显示mTORC1刺激了核编码线粒体相关蛋白的合成，如TFAM、线粒体核糖体蛋白和复合物I和V的成分。研究人员鉴定的大多数新生蛋白是TCA循环相关酶，表明癌细胞增强分解代谢以产生能量，以维持饥饿状态下的生存。部分新生蛋白可能以EV的形式分泌，发挥系统调节作用。在研究中鉴定的额外的TCA循环中间体，如异柠檬酸盐，可能对细胞生存至关重要，因为线粒体TCA循环代谢物已被报道控制生理学和疾病，并与mTORC1相互作用。TC区域是实体肿瘤中癌细胞最丰富的区域。葡萄糖剥夺和缺氧造成的极端环境迫使癌细胞利用额外的碳基化合物，如乳酸、乙酸和核苷酸，包括肌苷，作为燃料，以满足快速增殖的能量需求。肌氨酸代谢在癌细胞中已经被重编程，而肌氨酸是否利用类似的调节策略来缓解肿瘤对免疫细胞(如T细胞)的代谢限制仍有待未来研究。

肌氨酸还被报道在发热抗炎和维持细胞在葡萄糖饥饿下的生存方面具有重要作用。单核苷酸在细胞进程中发挥着至关重要的作用，在研究中，肌氨酸的积累来自IMP，无论是通过挽救途径还是从头合成核苷酸。肌氨酸对癌细胞有益，特别是在葡萄糖饥饿下提供能量。然而，增加核苷酸从头合成以适应细胞生长的关键代谢标志是癌细胞的普遍重编程。IMP是嘌呤代谢途径中的一个中心中间代谢产物，是生成一磷酸腺苷(AMP)、肌氨酸和一磷酸鸟苷(GMP)的前体。目前，临床上已有大量抗肿瘤药物，其中大部分是嘌呤核苷酸类似物，包括6-巯嘌呤、6-硫代瓜氨酸和甲氨蝶呤等，均针对嘌呤代谢的关键酶。CRCD2是细胞溶质5′核苷酸酶II(NT5C2)的首类特异性小分子抑制剂，已报道在急性淋巴细胞白血病(ALL)中对NT5C2具有广泛的活性。NT5C2抑制剂，如CRCD2或PNP抑制剂，是否能有效阻断肌苷的积累仍有待进一步研究。总之，靶向肌苷代谢可能是一种很有前途的癌症治疗策略。

肌苷通过诱导Rag gtpase增强mTORC1信号通路

研究意义

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综上，本发现强调了肌氨酸在连接线粒体呼吸和缓冲饥饿方面的重要信令作用，为未来通过靶向肌氨酸代谢的癌症治疗提供了启示。靶向肌苷代谢可能成为肿瘤治疗的有前途的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06017-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。