2023第七篇！曹雪涛院士团队再发文

8月4日，中国医学科学院/北京协和医学院曹雪涛、王春梅及中山大学徐瑞华共同通讯在《Cancer Communications》在线发表题为“MFSD2A potentiates gastric cancer response to anti-PD-1 immunotherapy by reprogramming the tumor microenvironment to activate T cell response”的研究论文，该研究表明FSD2A通过重新编程肿瘤微环境以激活T细胞反应来增强胃癌对抗PD-1免疫疗法的反应。AGC患者肿瘤组织中MFSD2A的高表达与抗PD-1免疫治疗的更好应答相关。MFSD2A在胃癌组织中的表达低于癌旁正常组织，且与胃癌分期呈负相关。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12476

研究背景

胃癌是全球第五大常见癌症。尽管该领域最近取得了进展，但晚期GC（AGC）病例的治疗选择仍然有限。抗PD-1免疫疗法已应用于治疗AGC患者;然而，研究发现大多数AGC患者对单药PD-1抗体反应不佳，对帕博利珠单抗和纳武利尤单抗的客观缓解率（ORR）仅为11.6%和11.2%。总体临床获益不理想使得研究抗PD-1单药治疗耐药的机制成为必要。

癌细胞在肿瘤微环境（TME）中操纵效应T细胞是抗PD-1免疫治疗耐药的主要机制。在TME中，免疫抑制细胞（包括调节性T细胞（Tregs）、肿瘤浸润髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM））以及癌细胞产生的某些抑制性细胞因子（例如转化生长因子β（TGFβ）和白细胞介素10（IL10））抑制肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的活化和浸润，不能通过抗PD-1免疫治疗消除。此外，已知促进肿瘤进展并抑制TME中免疫细胞的癌细胞代谢失调被认为是抗肿瘤免疫疗法的关键障碍。例如，据报道，肿瘤氧化代谢会阻碍黑色素瘤PD-1抗体的治疗，并与T细胞耗竭增加和免疫活性降低有关。虽然靶向代谢途径，如糖酵解、氨基酸和脂质代谢，可以通过重编程TME克服免疫治疗的局限性，但尚不清楚代谢是否调节抗PD-1免疫治疗在GC中的疗效。因此，全面了解TME中的癌症代谢如何影响抗PD-1免疫治疗有助于改善AGC患者的治疗反应。

研究方法

在这项研究中，我们筛选了潜在的生物标志物，用于预测抗PD-1免疫疗法对AGC患者的疗效。然后，我们探讨了候选生物标志物在抗PD-1免疫治疗过程中的功能，为确定抗PD-1治疗效果提供了有希望的预测生物标志物，并为TME的癌细胞代谢重编程如何逆转免疫抑制以增强抗PD-1免疫治疗在AGC中的治疗效果提供了有希望的机制见解。

通过RNA测序分析抗PD-1免疫治疗和GC细胞具有不同临床反应的患者的AGC组织转录组。通过定量实时聚合酶链反应、蛋白质印迹和免疫组织化学评估GC细胞中含有2A（MFSD2A）的主要促进超家族结构域的蛋白质和mRNA水平。此外，在荷瘤小鼠中研究了MFSD1A对抗PD-2反应的调节。使用飞行时间细胞术、多重免疫组织化学和流式细胞术测定来探索免疫反应。通过代谢组学检测MFSD2A对小鼠癌组织和GC细胞脂质代谢的影响。

研究结果

研究表明，AGC患者肿瘤组织中MFSD2A的表达越高，对抗PD-1免疫治疗的反应越好。此外，与邻近正常组织相比，MFSD2A在GC组织中的表达较低，其表达与GC分期呈负相关。MFSD2A在GC细胞中的过表达通过重编程肿瘤微环境（TME）增强了抗PD-1免疫治疗在体内的疗效，其特征是CD8 T细胞活化增加并减少其耗竭。MFSD2A通过抑制环加氧酶2（COX2）-前列腺素合成来抑制GC细胞释放转化生长因子β1（TGFβ1），从而重编程TME以促进抗肿瘤T细胞活化。

描述MFSD2A在GC中增强抗PD-1治疗效果的机制的工作模型

总之，本研究表明，MFSD2A通过抑制COX1-前列腺素合成抑制GC细胞中TGFβ2的产生，促进TME中的CD8 T细胞活化，并增强抗PD-1免疫治疗在GC患者中的疗效。我们的数据揭示了抗PD-1免疫治疗的新预测标志物，并描述了对抗PD-1免疫治疗致敏的新机制。然而，MFSD2A调节前列腺素代谢途径的潜在机制需要进一步研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/cac2.12476

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。