重大进展！川大华西医院邓洪新团队发布驱动结直肠癌新机制 提供治疗新视角

癌症和受损组织随龄愈合与老年人群的生活质量密切相关。鉴于全球癌症发病率的增加和人口老龄化趋势，探索衰老如何损害组织伤口愈合和自发性癌症非常重要。在DSS诱导的急性结肠炎和AOM/ DSS诱导的结肠炎相关癌症(CAC)的小鼠模型中，研究人员发现，尽管衰老并不影响AOM诱导的散发性非炎症性结直肠癌的发病率，但衰老显著降低了肠道伤口愈合和同时发生的CAC启动。

近日，川大华西医院邓洪新研究团队在《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表题为“Reduced smooth muscle-fibroblasts transformation potentially decreases intestinal wound healing and colitis-associated cancer in ageing mice”的文章。文章揭示了老化的基质微环境在肠道创伤愈合和CAC启动中的重要作用。此外，研究团队的工作还确定了与结肠炎和CAC相关的成纤维细胞的潜在来源。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01554-w

研究背景

 01 

尽管结直肠癌(CRC)通常被认为是一种与年龄相关的疾病，因为随着年龄的增长，突变不断累积，但衰老的基质微环境与CRC之间的关系尚不清楚。结直肠癌是一种典型的与组织炎症相关的癌症。CRC发病率的增加还与环境暴露、生活方式(如吸烟、饮酒、食用红肉或加工肉类)和疾病状况(如肥胖、糖尿病和炎症性肠病)等因素相关。这些因子可通过全部或部分的炎症作用促进癌症的发生与累积突变随年龄增长而发挥的一定作用相比，衰老的基质微环境是否以及如何影响CRC，特别是在炎症驱动的CRC中，仍不清楚。

在本报告中，研究人员主要使用AOM/ DSS诱导的结肠炎相关癌症(CAC)小鼠模型来研究衰老和炎症驱动的CRC之间的关系。AOM/ DSS诱导的小鼠的CAC通常发生在结肠的远端，这与人类CRC在远端结肠和直肠的位置相似。研究表明，在老化的肠道基质微环境中，ISMC来源的成纤维细胞减少可以显著降低DSS诱导的组织损伤后的伤口愈合，同时减少CAC的启动。在研究中，研究人员发现了20个转录共激活因子YAP/TAZ作为细胞可塑性和细胞命运决定的关键调节因子，在小鼠CAC和急性结肠炎模型的肠道伤口愈合过程中，ISMC转化为成纤维细胞需要YAP/TAZ的激活。综上所述，研究表明，老化的肠道基质微环境可以显著损害肠道伤口愈合和炎症驱动的CRC。研究还揭示了年轻小鼠肠道创伤愈合的新机制，并揭示了YAP/TAZ在肠道平滑肌细胞中的重要作用。

研究成果

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衰老减少结肠炎相关癌症(CAC)的发生

鉴于组织再生在癌症形成中的重要作用，研究人员继续探索衰老小鼠的肠道伤口愈合减少是否影响小鼠CAC的启动，CAC通常由注射1次AOM以积累必要的突变和随后3个DSS诱导的急性结肠炎周期组成。在DSS诱导的结肠炎第1周期肠道创面愈合过程中组织再生后，CAC通常发生在A+D-d21，伴有肉眼可见的息肉隆起和癌前病变。因此，研究人员将结肠炎的第一个周期识别为CAC的早期噬菌体，并分别在给予DSS后的第0 (A+D-d0)、7 (A+D-d7)、10 (A+D-d10)、14(A+D-d14)和21 (A+D-d21)收集结肠远端部分。与DSS诱导的急性结肠炎中观察到的情况一致，衰老小鼠在A+D-d7和A+D-d10表现出DSS诱导的组织损伤的严重程度相同，但在A+D-d14和A+D-d21表现出体重恢复减少，组织重建，以及CAC早期伤口愈合期间的再上皮化。同时，通过体内结肠镜系统，在A+D-d21仅在年轻小鼠中观察到肉眼可见的隆起息肉，而在衰老小鼠中未观察到。此外，仅在A+D-d21的年轻小鼠中观察到典型的癌前组织结构，而在衰老小鼠中未观察到。与远端结肠年轻小鼠中典型的隐窝和癌前结构相比，在A+D-d21的衰老小鼠中观察到典型的和大范围的鳞状上皮。鉴于D. Brent Polk在结肠炎修复中发现移行性肛门鳞状上皮，研究人员推测在老化的结肠中，伤口愈合减少和再上皮化需要肛门鳞状上皮的帮助，从而必要地构建更多的鳞状上皮屏障。我们进一步观察到，与A+D-d21的年轻结肠组织相比，老化结肠组织中结肠干细胞(lgr5+)减少，上皮细胞增殖减少(ki67+)，上皮细胞癌前病变减少(p-stat3+)。CAC模型时(A + D-d63)完成,总肿瘤数量和肿瘤领域的远端部分结肠是降低衰老小鼠的价格相比年轻老鼠。此外,对于每一个鼠标,一个积极的相关性肿瘤数量在A+ D-d63并行伤口愈合得分(评估恢复体重的比例/开始体重)在早期阶段的CAC观察在我们的研究中。总之，这些结果表明，老化过程显著降低肠道伤口愈合，同时减少CAC的起始。

衰老小鼠中结肠炎相关癌症的起始减少

研究意义

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总之，研究团队的工作表明，衰老的肠道基质微环境中减少的成纤维细胞可以损害肠道伤口愈合和炎症驱动的CRC。因此，应关注肠道间质微环境随增龄的变化，以探索衰老与炎症驱动的肿瘤之间的关系。此外，研究团队的工作还确定了一个协调肠道创伤愈合和CAC启动的成纤维细胞的潜在来源。研究人员的新发现可能提供了一个新的视角来理解与肠道基质微环境相关的伤口愈合和炎症驱动的CRC的机制。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01554-w

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。