最新！中山大学李孟鸿、孟祥祺研究发现结直肠癌治疗新靶点

8月6日，中山大学李孟鸿、孟祥祺共同通讯在《Advanced Science》上发表题为“eIF3f Mediates SGOC Pathway Reprogramming by Enhancing Deubiquitinating Activity in Colorectal Cancer”，该研究揭示了eIF3f在SGOC信号传导中的内在作用和潜在分子机制，为在CRC中靶向eIF3f-PHGDH轴的策略提供了新的见解。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202300759

研究背景

结直肠癌（CRC）由于其对治疗的强烈抵抗力而死亡率很高。识别风险因素，包括癌症生物标志物，微生物组标志物对于CRC治疗越来越迫切。然而，许多未表征的癌症生物标志物仍有待在CRC中鉴定，以便早期检测和干预。定义这些生物标志物的放松管制可以促进CRC的诊断和预后，并提供潜在的治疗策略。

真核翻译起始因子复合物3（eIF3）是一种多蛋白复合物，已知是最大的起始因子，可能在恶性转化中起关键作用。哺乳动物eIF3由13个亚基（a-m）组成，几乎涉及翻译起始的所有步骤。在eIF3的亚基中，8个亚基具有PCI（蛋白酶体，COP9信号小体，eIF3）或MPN（Mpr1，Pad1，N末端）结构域，并被认为构成eIF3的结构核心。值得注意的是，含有MPN结构域的蛋白质可以在参与调节蛋白质合成和降解的三种蛋白质复合物中找到，包括蛋白酶体，COP9信号小体（CSN）和真核翻译起始因子3复合物，它们决定了细胞的命运。然而，eIF3的各个亚基的功能作用尚未被表征，特别是其独立于蛋白质翻译的兼职作用。具体而言，eIF3f是含有eIF3复合物MPN结构域的亚基之一，对小鼠胚胎发育至关重要，因为eIF3f基因敲除小鼠在发育的早期阶段死亡，这表明其重要的生物学功能。越来越多的证据表明，eIF3f表达在某些类型的癌症中升高，但在其他类型的癌症中降低。这些发现表明，eIF3f在不同癌症中的作用仍然是矛盾的，与这种放松调节相关的机制尚未完全了解。

研究结果

在本研究中，我们表征了Wnt途径通过β-连环蛋白和TCF4信号传导调节eIF3f表达的活性，并且eIF3f在CRC中过表达。此外，eIF3f作为一种去泛素化酶，根据EGF-GSK3β信号传导调节PHGDH转录后。此外，eIF3f可以去泛素化和稳定MYC，MYC是PHGDH的Wnt靶点和转录激活剂，以调节PHGDH转录。我们的数据揭示了eIF3f上游调节电路，并揭示了EGF / Wnt致癌信号如何促进eIF3f-PHGDH轴增强SGOC途径，从而影响肿瘤发生。

eIF3f在调节PHGDH表达中的去泛素化作用的示意图摘要。模型表明，在EGFR-GSK3β轴激活后，PHGDH不易受到FBXW7β介导的泛素化的影响，因此是稳定的。另一方面，高eIF3f对PHGDH稳定性有积极影响，因为即使不存在EGF，eIF3f也会通过其去泛素化活性拮抗Fbxw7β介导的PHGDH泛素化。响应Wnt信号传导，β-连环蛋白/TCF4直接与EIF3F的启动子结合以增强eIF3f转录。此外，由eIF3f去泛素化的Wnt升高的MYC反过来可以促进PHGDH的转录表达以增强SGOC途径，从而促进肿瘤发生。

研究意义

综上所述，本研究表明eIF3f是一个关键的致癌因子，并为eIF3f-PHGDH轴作为CRC患者的新型治疗靶点提供了强有力的证据。此外，eIF3f通过去泛素化PHGDH和MYC发挥其致癌功能，增强SGOC途径以促进CRC进展。此外，我们发现PHGDH是GSK3β / FBXW7β的新型底物，eIF3f可以去泛素化FBXW7β介导的PHGDH泛素化。因此，靶向eIF3f-PHGDH轴的治疗方法对于eIF3f过表达CRC患者来说是一种有吸引力的策略，进一步开发抑制eIF3f介导的PHGDH稳定和抑制Wnt信号的化合物值得更多研究。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202300759

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。