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最新突破！港中大再发文揭秘结直肠癌治疗新靶点

首页 » 《转》译 2023-08-13 转化医学网赞(3)

导读	导读：KRAS是结直肠癌(CRC)中驱动免疫抑制的重要肿瘤内在因子。在这项研究中，研究人员证明了SLC25A22是突变型KRAS诱导的CRC免疫抑制的基础。

近日，香港中文大学研究团队在国际权威期刊《Nature Communications》上发表了题为“Targeting of SLC25A22 boosts the immunotherapeutic response in KRAS-mutant colorectal cancer”的研究论文，该研究从机制上，发现SLC25A22在促进天冬酰胺中起核心作用，天冬酰胺结合并激活SRC磷酸化。天冬酰胺介导的SRC促进ERK/ETS2信号传导，从而驱动CXCL1转录。分泌的CXCL1通过CXCR2作为MDSC的化学引诱剂，导致免疫抑制微环境。靶向SLC25A22或天冬酰胺可损害KRAS诱导的CRC中MDSC浸润。最后，研究人员证明靶向SLC25A22与抗pd1治疗联合可协同抑制MDSC并激活CD8T细胞，从而抑制KRAS突变型CRC在体内的生长。因此，研究人员确定了KRAS突变型CRC中驱动免疫抑制的代谢途径。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-39571-6#Sec15

研究背景

结直肠癌(CRC)是最常见的癌症之一，转移性CRC的预后仍然很差。靶向T细胞抑制分子(如PD1和CTLA-4)可诱导T细胞介导的抗肿瘤免疫，并且在微卫星高度不稳定(MSI-H)或DNA错配修复缺陷(dMMR)的超突变肿瘤中具有显著疗效。尽管如此，这只占CRC的一小部分(约5%)，突显出需要改善CRC患者对ICB的应答。

激活KRAS突变(约45%)是CRC的驱动因素。根据CRC共识分子亚型(CMS)， KRAS突变与免疫浸润不良的CMS3亚型相关。在癌症基因组图谱(TCGA)和KFSYSCC CRC数据集中，突变KRAS与淋巴细胞浸润减少相关。krasg12d突变型CRC小鼠表现出免疫抑制和对抗pd1治疗的耐药性。这凸显了突变型KRAS通过抑制抗肿瘤免疫在驱动CRC进展中的作用。

众所周知，KRAS很难用小分子靶向。之前的研究表明，SLC25A22是线粒体转运蛋白家族(SLC25)的成员，可促进谷氨酸转运穿过线粒体内膜进入线粒体基质，在KRAS突变型CRC中通过产生对抗氧化防御和表观遗传失调至关重要的代谢物发挥致癌因子的作用。

研究过程及发现

致癌性KRAS突变在结直肠癌中很常见。KRAS突变体与CRC的免疫抑制微环境相关。本研究发现，线粒体谷氨酸载体SLC25A22参与维持KRAS突变CRC的免疫抑制微环境，靶向SLC25A22可重新激活抗肿瘤免疫，并与抗pd1协同诱导肿瘤消退。

数据表明，SLC25A22(一种线粒体谷氨酸转运体)参与了KRAS突变型CRC中谷氨酰胺代谢和抗肿瘤免疫受损之间的交互作用。

综合分析表明，敲除SLC25A22可下调多种趋化因子，尤其是CXCL1。重点是，已知CXCL1通过与MDSC的CXCR2受体结合来招募MDSC。因此，SLC25A22敲除损害了kras突变的CRC细胞诱导MDSC趋化的能力。研究结果强调，CXCL1-CXCR2轴介导的MDSC浸润在kras突变型CRC中slc25a22驱动的肿瘤发生中起关键作用。

在证明SLC25A22通过募集MDSC在kras突变型CRC的免疫抑制中不可或缺之后，研究人员接下来探究SLC25A22-免疫交互作用是否是代谢重构的结果。研究发现，谷氨酰胺可促进趋化因子信号传导，从而吸引MDSC，可能是以肿瘤特异性方式。除了MDSC之外，其他研究人员也报告了谷氨酰胺在调节癌症抗肿瘤免疫方面的替代作用。slc25a22驱动的谷氨酰胺代谢在CXCL1-MDSC交互中的作用，肯定了肿瘤谷氨酰胺代谢促进免疫抑制的功能。

研究人员确认了SLC25A22和CXCL1之间相互作用的下游代谢物和分子机制。并证明了SRC，一种酪氨酸蛋白激酶，作为SLC25A22下游的天冬酰胺传感器发挥作用。总之，研究人员确定了slc25a22 -天冬酰胺- src /ETS2信号通路在kras突变型CRC中驱动CXCL1表达和免疫抑制。

天冬酰胺是一种非必需氨基酸，在肿瘤发生中起着双刃剑的作用。靶向谷氨酰胺代谢是一种很有前景的策略，可以同时抑制肿瘤发生和诱导有效的抗肿瘤免疫反应。

在本研究中，研究人员发现SLC25A22敲除与抗pd1治疗协同作用，在kras突变的CRC同种异体移植模型中介导肿瘤消退，同时协同诱导细胞毒性CD8+ T细胞活化。研究人员设计了slc25a22靶向VNP系统用于体内siRNA递送，并表明它通过恢复肿瘤微环境中的细胞毒性CD8+ T细胞来增强抗pd1在kras突变CRC中的疗效。综上所述，VNP-siSLC25A22是一种潜在的治疗方案，可使kras突变型CRC对ICB治疗增敏。