“间歇性饮食”封神！华科大同济医学院揭秘靶向肿瘤铁死亡 增强癌症免疫治疗新策略

8月8日，华中科技大学同济医学院王维民教授在《Nature Communications》上发表题为 “Intermittent dietary methionine deprivation facilitates tumoral ferroptosis and synergizes with checkpoint blockade”的研究论文，研究发现在不使用合成药物的情况下，间歇性饮食蛋氨酸剥夺具有通过使肿瘤对铁死亡敏感而具有抗肿瘤活性，并且可以与PD-1阻断协同抑制肿瘤进展并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40518-0

研究背景

大量研究表明，许多类型的癌细胞相比于正常细胞更依赖于蛋氨酸的外源性来源。考虑到蛋氨酸的主要来源是食物，饮食蛋氨酸干预一直是探索其治疗潜力的有吸引力的策略，特别是对于癌症。在各种癌症类型和小鼠模型中，蛋氨酸限制饮食已被证明可以抑制肿瘤生长并使肿瘤对细胞凋亡诱导的化疗和放疗敏感。然而，膳食蛋氨酸干预对肿瘤铁死亡和癌症免疫治疗的影响尚不清楚。

CHAC1被发现为哺乳动物促凋亡因子，后来被鉴定为γ-谷氨酰环转移酶，特异性作用于谷胱甘肽以控制细胞内氧化还原环境。哺乳动物CHAC1在酵母细胞中的过表达导致氧化增加以及TRP样和L型钙通道的活化。在斑马鱼中，CHAC1还可以通过改变GSH氧化还原电位和钙信号传导来调节其发育。最近的研究发现，CHAC1激活也可能促进癌细胞死亡，包括铁死亡或坏死性凋亡。据报道，铁死亡诱导过程中的CHAC1转录也伴随着eIF2α / ATF4介导的ER应激，然而，其在翻译水平上的调节仍然难以捉摸。

最近，肿瘤铁死亡与癌症免疫之间的相互作用逐渐被揭示出来。CD8 T细胞等免疫细胞具有通过分泌IFNγ使肿瘤细胞铁死亡致敏的能力，IFNγ重新编程肿瘤细胞中氨基酸或脂肪酸的代谢。另一方面，铁死亡被认为是一种免疫原性细胞死亡，能够促进树突状细胞成熟并激活T细胞介导的适应性免疫。无论作用方式如何，在检查点阻断和铁死亡靶向剂（包括小分子）的联合治疗下，在各种小鼠肿瘤模型中都观察到协同抗肿瘤活性、治疗酶和纳米颗粒。

研究进展

在这项研究中，我们意外地发现同时蛋氨酸剥夺抑制了由各种肿瘤细胞系和荷瘤小鼠中胱氨酸摄取的阻断诱导的铁死亡。相比之下，短期蛋氨酸饥饿会促进胱氨酸剥夺的铁死亡，并与系统x协同作用c−抑制剂诱导体内肿瘤铁死亡。我们发现，胱氨酸剥夺诱导的CHAC1是实现大量GSH耗竭并确保铁死亡发作所必需的。我们还探讨了肿瘤细胞中长期或短期蛋氨酸剥夺如何不同地调节CHAC1表达。我们发现，在不使用合成药物的情况下，单纯的饮食蛋氨酸间歇性剥夺具有通过使肿瘤对铁死亡敏感而具有抗肿瘤活性，并且可以与PD-1阻断协同抑制肿瘤进展并增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。

为了探索蛋氨酸代谢与胱氨酸代谢相互作用的机制，我们在胱氨酸或蛋氨酸剥夺或其共同剥夺下使用液相色谱质谱仪（LC-MS）在HT-1080细胞中进行代谢组学研究。从全细胞裂解物样品中共鉴定出属于32类的148种代谢物。然后，我们专注于因胱氨酸剥夺而显著降低或上调的代谢物，而胱氨酸和蛋氨酸共同剥夺则减少了这种失调。GSH是调节铁死亡的关键代谢物，在胱氨酸剥夺后显著降低。并且它的减少部分被蛋氨酸共同剥夺逆转，尽管单独的蛋氨酸剥夺也降低了GSH含量。通过使用基于发光的测定法定量以还原和氧化形式（谷胱甘肽二硫化物，GSSG）形式存在的细胞内GSH41，进一步证实了这一观察结果。我们发现胱氨酸剥夺导致还原的GSH和氧化的GSSG的消耗，两者都通过同时剥夺蛋氨酸来恢复。埃拉斯汀治疗也导致大量的谷胱甘肽消耗，这被蛋氨酸共同剥夺逆转。同样，在培养的Hep3B，786-O和Hepa1-6细胞中，胱氨酸剥夺导致大量的细胞内GSH耗竭，同时蛋氨酸剥夺显著挽救了这种消耗。在皮下接种的Hepa1-6肿瘤中，IKE治疗显著降低了接受对照饮食的小鼠的肿瘤组织GSH含量，但在接受无蛋氨酸饮食的小鼠中没有。这些数据表明，长期蛋氨酸剥夺可逆转由铁死亡诱导剂引起的谷胱甘肽耗竭。

长期蛋氨酸剥夺可缓解胱氨酸剥夺引起的大量谷胱甘肽消耗

研究结果

综上所述，我们已经表明，氨基酸剥夺诱导的CHAC1促进GSH降解，促进铁死亡，并使肿瘤对T细胞介导的细胞毒性敏感。我们的工作证明了蛋氨酸代谢、肿瘤铁死亡和抗肿瘤免疫反应之间的复杂串扰。饮食间歇性剥夺，但不是持续剥夺，可能是一种可行的方案，对体内铁死亡致敏和免疫治疗联合治疗癌症治疗具有转化价值。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-40518-0

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。