重大突破！南京医科大学发现胃癌预后生物标志物和治疗新靶点

近日，南京医科大学研究人员在国际权威期刊《Cell Death&Disease》上发表了题为“m5C-methylated lncRNA NR_033928 promotes gastric cancer proliferation by stabilizing GLS mRNA to promote glutamine metabolism reprogramming”的研究论文，该研究发现RNA胞嘧啶- c(5)-甲基转移酶(NSUN2)在胃癌中上调，NSUN2的高表达与不良预后相关。NR_033928在GC中被鉴定为nsun2甲基化和上调的lncRNA。在功能上，NR_033928通过与IGF2BP3/HUR复合物相互作用，上调谷氨酰胺酶(GLS)的表达，促进GLS mRNA的稳定性。谷氨酰胺代谢物α-KG增加，通过增强启动子5-羟甲基胞嘧啶(hm5C)去甲基化，上调NR_033928的表达。总之，研究结果表明，nsun2甲基化的NR_033928促进了GC的进展，可能是GC的潜在预后生物标志物和治疗靶点。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06049-8#Sec12

研究背景

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胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其致死率居全球第4位，发病率居全球第5位。近一半的患者发生在东亚国家，尤其是中国。由于胃癌早期诊断和筛查的不足，相当多的患者被诊断时已为晚期且诊断率低，因此，研究胃癌发生和发展的分子机制至关重要。

已被证实的导致胃癌的因素有感染幽门螺杆菌、摄入过量富含亚硝酸盐化合物的食物、有癌前病变等。肿瘤的形成和发展有多种分子机制，包括肿瘤突变负荷增加、免疫逃逸、表观遗传修饰等。甲基化修饰是最常见的表观遗传修饰之一，存在于DNA、RNA和蛋白质修饰中。

前期研究表明，mettl3介导的m6A修饰MRP1调控胃肠道间质肿瘤的化疗耐药。除m6A甲基化外，m5C甲基化已被证明是最重要的核酸修饰之一，广泛表达于非编码RNA和mRNA中，且丰度高。最近的研究表明，m5C甲基化在癌症进展中起重要作用，并与不良预后相关。然而，m5C甲基化是否在胃癌中发挥作用还有待进一步研究。LncRNAs由一组长度超过200个核苷酸的非编码RNA组成。LncRNAs占哺乳动物转录本的4% ~ 9%，远远超过蛋白质编码rna的比例。然而，m5C甲基化修饰的lncrna是否在GC中起作用尚不清楚。

越来越多的证据表明，代谢重编程在肿瘤发生中起着至关重要的作用。谷氨酰胺是人体内最丰富、最重要的氨基酸之一，对肿瘤的快速增殖尤为重要。GLS在许多类型的肿瘤中过度表达并发挥致癌作用。敲低或抑制GLS可通过siRNA或小分子显著抑制癌细胞的增殖。前期的研究也表明，microRNA-133a-3p过表达阻断了自噬的激活，破坏了gls介导的异常谷氨酰胺水解，进一步抑制了胃癌细胞的生长和转移。

  研究过程及发现

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随着研究的深入，越来越多的证据表明lncRNAs在正常组织和肿瘤的各种生物学过程中发挥着重要作用。许多研究表明lncRNAs影响胃癌的发生、进展和化疗耐药。之前的研究也证明了lncRNA TRPM2-AS可以减弱GC的增殖、迁移和侵袭。

在本研究中，研究人员对3对GC组织及其匹配的正常组织进行了m5C-RIP-seq检测。通过联合筛选，研究人员发现了一个高甲基化的lncRNA NR_033928，该lncRNA在GC细胞和组织中显著上调。NR_033928此前在胰腺导管腺癌(PDAC)中被报道，在PDAC中高表达，促进PDAC增殖、迁移和侵袭，抑制细胞凋亡。功能实验表明NR_033928促进GC生长，抑制细胞凋亡。而NR_033928对GC迁移和入侵没有影响。

在本研究中，研究人员进一步探讨了m5C修饰影响NR_033928的机制。通过测序显示，m5C甲基转移酶NSUN2促进NR_033928 m5C甲基化，并特异性甲基化C154。检测表明，NSUN2促进了NR_033928的稳定性，上调了其表达。在本研究中，研究人员首次发现GLS在GC中受到NR_033928的调控。实验证明NR_033928通过GLS介导的谷氨酰胺代谢促进胃癌的恶性行为。

先前的研究报道，lncRNAs可以通过与两种或两种以上的蛋白质相互作用而起到支架的作用。此外，IGF2BP3和HUR形成一个复合物，通过稳定致癌转录物来促进致瘤性。另外，研究人员进一步鉴定了介导NR_033928与IGF2BP3或HUR相互作用的特异性RNA序列和蛋白结构域。

研究人员在研究中发现谷氨酰胺的下游代谢物α-KG可以增加NR_033928的表达。研究人员还发现NR_033928的表达受到NSUN2介导的RNA m5C甲基化和TETs介导的DNA hm5C去甲基化的协同调控。这为lncrna在癌症中的调控提供了新的思路。

本研究还探讨了NR_033928的临床价值。研究表明NR_033928可作为胃癌预后的生物标志物和治疗靶点。

NR_033928可作为胃癌预后和治疗的生物标志物

  研究意义

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综上所述，研究人员发现NSUN2在胃癌细胞和组织中高表达，并且与胃癌的不良预后相关。进一步分析发现，NSUN2以m5c依赖的方式维持NR_033928的稳定性，并上调其表达。NR_033928通过上调GLS表达促进胃癌细胞增殖，抑制胃癌细胞凋亡。NR_033928高表达与患者预后相关。NR_033928可作为RNA干扰策略的治疗靶点和胃癌预后的生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06049-8#Sec12

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。