癌症新疗法！同济大学/东方肝胆外科医院发布诱导铁死亡新方法，有望清除肿瘤

铁死亡是一种由铁依赖性脂质过氧化作用诱导的调节性细胞死亡形式，自2012年发现以来得到了广泛的研究。铁死亡由铁过载和ROS蓄积诱导，受到多种细胞代谢和信号通路的调控。

本文简要回顾了铁死亡的发现及其特点，讨论了铁死亡的调控机制，并重点介绍了线粒体在肿瘤细胞铁死亡中的独特作用。此外，研究人员解释了铁死亡如何作为一把双刃剑发挥作用，以及旨在选择性操纵细胞死亡以根除癌症的新疗法。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06045-y

研究背景

 01 

铁死亡是与肿瘤进展相关的细胞死亡的主要机制。易转移或转移性癌细胞更易发生铁死亡。诱导肿瘤细胞铁死亡在治疗耐药肿瘤中显示出非常有前景的潜力。

在细胞内或细胞外微环境中，在不同的失调节条件下，调节性细胞死亡，主要包括凋亡、内切、坏死性凋亡和细胞焦亡，对维持内环境稳态起着至关重要的作用。铁死亡是Dixon等在2012年发现的，他们发现致癌性RAS选择性致死小分子erastin触发了一种独特的铁依赖形式的非凋亡细胞死亡，他们将其称为铁死亡。铁死亡自被发现以来得到了广泛的研究。铁死亡的特征是细胞内过量的铁离子和累积的致死性脂质活性氧(ROS)。铁死亡的生化过程主要涉及细胞内谷胱甘肽(GSH)耗竭和谷胱甘肽过氧化物酶4 (GPX4)活性降低。过量的脂质过氧化物不能全部被GPX4催化的还原反应代谢，导致ROS积累。小分子erastin通过抑制胱氨酸-谷氨酸反向转运体(SLC7A11，系统Xc-)的活性，诱导细胞半胱氨酸和还原型谷胱甘肽耗竭，导致细胞氧化还原稳态崩溃，从而触发铁死亡。除铁和ROS外，铁死亡还受到其他途径的调节，如癌症中的p53途径，铁死亡可被多种途径抑制，包括铁死亡抑制蛋白1 (FSP1)-CoQ10途径、GCH1-BH4途径和DHODH-CoQH2系统。

铁死亡的主要信号通路

线粒体是细胞的主要能量来源，也是参与生理和病理过程的信号细胞器。矛盾的是，线粒体在细胞凋亡、焦亡、坏死性凋亡、铁死亡和其他形式的细胞死亡中发挥核心作用。凋亡中的经典线粒体途径与线粒体外膜通透性增加，使线粒体膜间隙中的一些可溶性蛋白如细胞色素c释放到细胞质中，进而激活凋亡信号通路，导致细胞死亡有关。除形态和能量代谢改变外，ROS的产生、线粒体膜电位、线粒体融合与分裂、线粒体自噬等也参与铁死亡的发生。此外，一些铁死亡抑制剂靶向线粒体。铁死亡与癌症的进展和转移密切相关，间充质癌细胞是易转移的细胞，常对各种治疗产生耐药性，但对铁死亡高度敏感。

然而，铁死亡导致的癌细胞死亡阻碍了树突状细胞介导的抗肿瘤免疫。诱导或禁止肿瘤细胞的铁死亡在治疗耐药性癌症方面显示出巨大的潜力。多种铁死亡诱导剂和抑制剂如铁死亡抑制剂-1已被开发出来，铁死亡最近被认为是一种新的癌症消除靶点。深入理解铁死亡及其对细胞间的影响，可能有助于发现新的癌症治疗靶点。我们将阐明线粒体发挥的不同作用，以展示线粒体和铁死亡途径组分之间的相互作用，这有助于理解线粒体在癌细胞铁死亡中的重要性。

研究成果

 02 

线粒体缺陷细胞对诱导铁死亡的化合物仍然敏感，在另一项研究中，铁死亡抑制剂和铁螯合剂挽救了细胞活性。鉴于线粒体在肿瘤细胞代谢重构中的重要作用，调节线粒体代谢途径可能重塑肿瘤微环境，从而导致铁死亡介导的肿瘤抑制。除线粒体外，其他细胞器也与铁死亡密切相关，如溶酶体在铁代谢中也发挥重要作用。少量不协调且具有氧化还原活性的Fe2+形成细胞内的“不稳定铁库”，而溶酶体则循环利用铁蛋白和线粒体等内源性铁源，因此溶酶体也是一个特别大的“稳定铁库”。

本文对铁死亡的特征和生物学意义进行了广泛而快速的研究。靶向或诱导癌细胞的铁死亡已被视为一种新的治疗方法。在MYCN扩增的神经母细胞瘤中，铁通量增加，癌细胞的生长对Xc - /谷胱甘肽轴系统高度可靠。在前列腺癌中，铁死亡诱导剂如erastin和RSL3可抑制癌细胞生长。在三阴性乳腺癌中，其抑制剂DMOCPTL通过调节EGR1的活性，使GPX4泛素化，诱导癌细胞发生铁死亡。此外，干细胞通过调控铁死亡来维持其生长，例如干细胞因子SOX2通过上调SLC7A11在肺癌中产生铁死亡抵抗。因此，诱导干细胞铁死亡有望成为清除肿瘤干细胞的一种有效方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06045-y

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。