重要发现！四川大学华西医院发现肝内胆管癌的治疗新靶点和预后生物标志物

近日，四川大学华西医院研究团队在国际权威期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“CircZNF215 promotes tumor growth and metastasis through inactivation of the PTEN/AKT pathway in intrahepatic cholangiocarcinoma”的研究论文，该研究发现cZNF215在术后转移的肝内胆管癌组织中表达明显上调，并与肝内胆管癌转移和患者不良预后相关。研究人员进一步发现，在体外和体内，cZNF215过表达促进iCCA细胞的生长和转移，而cZNF215敲低具有相反的作用。机制研究表明，cZNF215与PRDX1竞争性相互作用，从而阻断了PRDX1与PTEN的结合，随后导致氧化诱导的PTEN/AKT通路失活，最终促进了iCCA的进展和转移。此外，研究人员还发现在iCCA细胞中沉默cZNF215可以增强帕他色替的抗肿瘤作用。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02699-w#Sec13

研究背景

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ICCA是第二常见的原发性肝脏恶性肿瘤，预后不良。在过去30年中，iCCA的发病率在全球范围内稳步上升。虽然发病率相对较低，但由于缺乏特异性症状，往往难以早期诊断。目前，手术途径仍然是治疗iCCA最有效的方法，但5年总生存率低于40%，术后复发率可能高达65%。此外，对于无法切除的iCCA患者，化疗/放疗效果较差。在可切除的iCCA中，化疗/放疗是有效的，并为大多数患者提供了明显的益处(特别是在新辅助治疗中);然而，其疗效是短暂的，患者最终会对治疗产生耐药性并复发。因此，迫切需要提高我们对iCCA进展和转移机制的认识，以便开发更先进的诊断技术和新的治疗靶点，以提高iCCA患者的生存率。

CircRNA具有作为生物标志物的潜力。目前，越来越多的证据表明，许多失调的CircRNA在肿瘤发生发展中起着至关重要的作用。这些CircRNA通过多种机制发挥作用，包括作为微小RNA (miRNA)海绵、与RNA相关蛋白结合、激活或灭活癌症相关信号通路以及调节蛋白质和肽。然而，CircRNA在iCCA转移中的潜在机制仍有待进一步阐明。

PTEN是第一个发现的具有磷酸酶功能的肿瘤抑制基因，在癌症中经常失调。研究发现，PTEN功能丧失导致PI3K/AKT通路过度激活，从而促进癌症进展。活性氧(ROS)，包括超氧化物(O2-)和过氧化氢(H2O2)，在有氧和无氧代谢过程中不可避免地产生，它们可以通过氧化诱导PTEN失活激活下游信号。目前，人们普遍认为PTEN氧化导致其磷酸酶活性丧失，进而激活PI3K/AKT通路，促进肿瘤发生。PRDX1是过氧化物还蛋白(PRDX)家族的一员，已被证明在良性氧化应激下，通过结合PTEN并阻止PTEN氧化，维持和增强PTEN的肿瘤抑制功能。然而，目前尚不清楚CircRNA是否通过PRDX1调节PTEN/AKT通路。

研究过程及发现

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ICCA是一种侵袭性、异质性的恶性肿瘤，是一个复杂的多因素癌变过程，其特点是诊断晚、预后差。体内研究进一步表明，循环细胞中circCCAC1水平的升高加速了iCCA的肿瘤发生和转移。在本研究中，研究人员通过circRNA-seq发现cZNF215在转移性iCCA组织中显著上调，并证实其为肿瘤启动子。此外，cZNF215水平与淋巴结转移、肿瘤大小、肿瘤数量、MVI分期和TNM晚期肿瘤分期相关。此外，cZNF215高表达的患者预后较差。综上所述，研究人员的数据表明cZNF215与iCCA的进展和转移密切相关，可以作为iCCA患者的预后因素。

本研究中，研究人员发现cZNF215可以通过与PRDX1的竞争性相互作用促进PTEN的氧化诱导失活，导致PTEN和PRDX1的解离，最终导致PTEN氧化。研究表明，cZNF215通过PRDX1/PTEN/AKT轴在iCCA中发挥重要的调节作用，这扩大了我们对PI3K/AKT通路细胞内调节机制的理解。

在本研究中，研究人员发现cZNF215在iCCA组织和细胞系中的表达显著上调。研究人员首先证实了cZNF215不太可能作为miRNA海绵发挥作用。接下来，研究人员确定了cZNF215通过抑制PRDX1和PTEN之间的相互作用促进氧化诱导的PTEN失活和AKTSer473/Thr308磷酸化的潜在机制。机制上，研究人员揭示了cZNF215结合于PRDX1的NTD和CTD区域，这些区域包含PRDX1和PTEN之间的相互作用域。当cZNF215与PRDX1结合时，它抑制了PRDX1与PTEN的结合，导致PRDX1失去保护作用，氧化诱导PTEN失活，最终导致iCCA生长和转移的促进。

ICCA通常在晚期被诊断出来，ICCA的发病率在世界范围内呈上升趋势。几乎所有的iCCA患者都需要化疗，而靶向药物和免疫治疗仅在特定的患者群体中有效。目前iCCA的诊断方法和治疗策略并不令人满意;因此，迫切需要新的治疗措施。研究发现，cZNF215敲低可以对帕他色替产生协同作用，这也提示低水平cZNF215的iCCA细胞可能会延迟帕他色替的耐药性。RNA纳米技术是一种在纳米尺度上自下而上的RNA结构自组装，在细胞操作和传递中可能发挥重要作用。因此，利用cZNF215的稳定性特性与RNA纳米技术相结合，在新一代iCCA靶向药物方面可能比其他RNA干扰技术具有更大的发展潜力和应用价值。

在体内敲低cZNF215可增强帕他色替的抗肿瘤作用

研究意义

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综上，本研究描述了一个新的环状RNA, cZNF215，并揭示了cZNF215与PRDX1竞争性相互作用促进PRDX1和PTEN之间解离的新机制，从而导致PTEN/AKT通路失活，促进iCCA生长和转移。cZNF215的上调与iCCA患者的转移和不良预后相关。因此，cZNF215可能有潜力作为iCCA患者的治疗靶点和预后生物标志物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02699-w#Sec13

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。