重大进展！北京协和团队阐明肿瘤相关巨噬细胞促进胃癌的作用机制

8月22日，中国医学科学院北京协和医院康维明教授团队在《Clinical and Translational Medicine》上发表了题为“Tumour-associated macrophages in gastric cancer: From function and mechanism to application”的综述论文，探讨了TAMs在GC进展中的不同功能和机制，包括表型亚型的转化;促进肿瘤增殖、侵袭和迁移;诱导化学耐药性;促进血管生成;免疫抑制的调节;代谢重编程;总结了与微生物群落的相互作用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1386

TAMS 起源和表型极化

巨噬细胞是先天免疫系统的特化、长寿命吞噬细胞，也是感染的第一反应者。巨噬细胞存在于大多数组织中，它们不仅启动对病原体的免疫反应和炎症反应，而且在调节组织稳态和组织修复和重塑中起关键作用。

巨噬细胞根据激活后的功能和作用可分为两种亚型：经典活化的M1巨噬细胞和交替活化的M2巨噬细胞。M1巨噬细胞主要通过自然和适应性免疫反应在1型辅助性T（Th1）细胞募集，病原体抵抗和肿瘤杀伤中发挥功能。此外，M1巨噬细胞通常由病原体，脂多糖，GM-CSF，肿瘤坏死因子-α（TNF-α），Th1细胞因子和干扰素-γ（IFN-γ）诱导。M2巨噬细胞通常由寄生虫或真菌，免疫复合物，凋亡细胞，巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF），IL-13，TGF-β和Th2细胞激活。M2巨噬细胞的四种亚型基于它们不同的刺激：M2a（由IL-4和IL-13激活），M2b（由免疫复合物，Toll样受体配体和IL-1β激活），M2c（由糖皮质激素，IL-10和TGF-β激活）和M2d（由IL-6和腺苷激活）。值得注意的是，M1和M2极化态不是一成不变的，可以相互转化，因此它们可以用作GC免疫治疗的潜在靶标。

TME中TAMS与不同细胞类型的相互作用

TME的组成部分多种多样且复杂。肿瘤细胞周围的所有非恶性间充质细胞，如成纤维细胞、平滑肌细胞、内皮细胞和各种免疫细胞，相互作用并共同影响肿瘤进展。TAM通过分泌细胞外囊泡（EV）、细胞因子、趋化因子和蛋白质（包括肿瘤细胞、T细胞、血管内皮细胞（VECs）、癌症相关成纤维细胞（CAF）和间充质干细胞（MSCs））与TME中不同类型的细胞相互作用，从而促进GC进展。如图1所示，累积研究表明，肿瘤细胞可以通过分泌不同的交流介质来影响TAM的主要类型，然后构建最适合肿瘤细胞进展的微环境。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）与胃癌（GC）肿瘤微环境（TME）中的不同类型的细胞相互作用。

TAM在GC中的作用和机制

巨噬细胞在人体胃肠道中含量丰富，在病原体清除、调节炎症反应和胰岛素敏感性以及维持体内平衡方面起关键作用。当被外部刺激激活时，巨噬细胞将单核细胞从循环系统募集到肿瘤部位，并将它们极化成TAM。TAM通过外泌体或细胞因子的分泌物与肿瘤细胞相互作用，以促进肿瘤细胞的增殖，侵袭，迁移能力和血管生成。此外，TAMs通过分泌趋化因子触发调节性T细胞，抑制T细胞的抗肿瘤反应，破坏免疫细胞的相互作用，最终导致GC肿瘤细胞的免疫逃避。此外，TAM还通过代谢重编程和与微生物的相互作用在GC中发挥作用（图2）。

肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 通过刺激肿瘤相关血管生成来促进胃癌 （GC） 进展;促进细胞增殖、侵袭和转移;抑制抗肿瘤免疫反应;赋予化学抗性;调节新陈代谢;并与胃中的微生物群相互作用。

GC中TAM表型极化的调控

由于肿瘤通常始于上皮基质的慢性炎症环境，因此活化的巨噬细胞在肿瘤发生的早期阶段占主导地位，通过与其他免疫细胞产生活性氧和氮物种来触发邻近上皮的癌基因。肿瘤发生后，更多的循环单核细胞被募集到肿瘤部位，并通过分泌各种趋化因子（如CCL2，CCL5，VEGF和TGF-β）促进肿瘤进展。抑制核因子-κB（NF-κB）通过促进促炎细胞因子的转录和减少IL-1和IL-4的分泌诱导TAM的M10极化，而NF-κB的活化增强了M2 TAM的极化。同样，靶向STAT途径降低了巨噬细胞TAM的M2极化，59、60激活JAK2/STAT3通路通过增加IL-2和IL-6的分泌促进M8 TAM的极化。累积研究报告称，含有microRNA、环状RNA、长链非编码RNA（lncRNA）或源自GC细胞的蛋白质的EV调节巨噬细胞内化后TAM的极化。值得注意的是，从植物中提取的天然化合物，如黄伏卡瓦因B，索普里定，薯蓣美丁，埃利安颗粒和白桦酸，被发现可以增强M1 TAM的极化。此外，研究发现戊曲辛-3通过抑制GC细胞中JNK2 / 4的磷酸化来减少分泌IL-10和IL-1的细胞，从而抑制M2 TAM的极化。IL-4是一种细胞因子，被广泛报道可引起M2极化，而Zhao和Liu证明IL-4刺激的肝素结合-表皮生长因子（HB-EGF）依赖性EGFR反式激活抑制了IL-2刺激的STAT4激活诱导的M6 TAM的极化。此外，MMP7还显著抑制了M1 TAMs在胃损伤中的极化和癌前病变的发展。GC中M1 TAM的表型极化的调控网络如图3所示。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的调节机制在胃癌中极化为经典激活的M1（促炎）巨噬细胞。

多项研究表明，TUBA1A、ELK3、GKN2、COL1A2、RAI14、KIF23、GHRL、KCND2、SERPINE1、COL5A2、ALDOC 和 SLC38A2 的高表达以及 GC 中 CD155 和 AKR1B10 的低表达表明使用公共数据库的数据在 TME 中的 M2 TAM 浸润较高。此外，TAMs通过增加细胞外脂质的摄取来提高PI3K-γ的表达，从而诱导M2表型极化。GC细胞的特征是增强糖酵解，产生大量乳酸，可以通过激活巨噬细胞中的单羧酸通道转运蛋白-缺氧诱导因子2亚基α（MCT-HIF1α）轴来诱导M1 TAM的极化。同样，据报道，空泡ATP酶的a2亚型的N末端结构域协同诱导TAM与M-CSF的极化。小鼠前胃癌细胞通过增加TGF-β2的分泌诱导M1 TAM的极化。GC中M2 TAM极化的具体调控网络如图4所示。

肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的调节机制在胃癌中极化为经典激活的替代激活的M2（抗炎）巨噬细胞。

总之，本文综述了TAMs的表型极化、TAMs与TME中不同细胞类型的相互作用以及TAMs在GC中的潜在功能和机制。此外，它还回顾了如何将这些功能和机制用作GC患者的预后生物标志物以及GC治疗选择的潜在靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1386

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。