重磅！中南湘雅团队发布促进癌症研究的新技术综述

8月26日，中南大学湘雅医学院熊炜教授和郭灿教授联合在《Advanced Science》上发表综述论文“Spatially Resolved Transcriptomics Technology Facilitates Cancer Research”，系统地概述了已开发的SRT技术，特别是基于下一代测序（NGS）的更广泛应用的尖端SRT技术。此外，强调了SRT技术在癌症研究中以前所未有的高分辨率精确揭示基因表达和细胞功能上被低估的空间位置的主要成就，旨在开发更有效的临床疗法，旨在更深入地了解肿瘤细胞与周围非恶性细胞之间的相互作用。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202302558

SRT技术揭示肿瘤细胞异质性

肿瘤细胞是肿瘤研究的中心对象，它起源于经历致癌转化的正常细胞。在癌症早期发现和破坏这些恶性细胞是抗癌治疗的最终目标之一。SRT技术在区分肿瘤细胞和正常细胞方面非常出色。据了解，SRT已成为全基因组分析的有用工具，空间分辨的mRNA谱是推断良性和恶性组织中空间分辨的全基因组CNV的可靠工具，揭示了它们各自独特的克隆模式。即使在相同的病理分区中，基因表达的变异性也表明存在不同的亚克隆。这对于深入了解肿瘤克隆的结构、性质和进化以及改善癌症的早期诊断可能具有指导意义。

SRT技术在TME基质细胞研究中的应用

肿瘤微环境中的基质细胞包括但不限于血管内皮细胞、淋巴内皮细胞、间充质干细胞和癌症相关成纤维细胞（CAF）。它们通过分泌肿瘤细胞所需的生长因子，支持血管生成，诱导肿瘤细胞上皮间充质转化，构建物理免疫屏障，促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。基于它们的肿瘤支持作用，靶向基质细胞以减轻肿瘤负荷是可行的。

作为肿瘤微环境中最丰富的基质细胞，CAF是许多实体瘤最具吸引力的治疗靶点。然而，迄今为止尚未开发出针对CAF的成功临床疗法，部分原因是CAF的异质性和功能尚未得到很好的理解。CAF在起源，亚群特征和功能上高度多样化，尽管它们在某些情况下也被声称具有癌症抑制作用，但更多的证据表明它们促进肿瘤进展。

多模态交叉分析，是一种通过计算细胞类型特异性和区域特异性基因集之间的重叠程度来整合 SRT 和 scRNA-seq 数据的方法。基于MIA，Moncada等发现来自胰腺导管腺癌（PDAC）的成纤维细胞富集在癌症区域而不是基质区域，表明它们是活化的成纤维细胞，并且已知只有活化的成纤维细胞促进肿瘤发生和进展。结合SRT分析研究的单独scRNA-seq显示，FAP成纤维细胞在CRC组织中显著富集，但未在邻近正常组织中富集。通过RNA速度算法推断FAP成纤维细胞的分化轨迹，结果表明它们可能起源于FGFR2成纤维细胞或ICAM1末端细胞，pySCENIC 分析得出结论，这种分化主要由转录因子TWIST1驱动。在以前的研究中，CAFs通常分为两个亚群，肌成纤维细胞CAFs（myCAFs）和炎症性CAF（iCAFs）。Foster等人使用scRNA-seq，SRT和空间蛋白质组学来研究CAF，并创新性地将它们描述为三个超簇：稳态样（SSL），机械响应（MR）和免疫调节（IM）CAF，这扩展了对CAF亚群的生物学理解。

使用SRT技术对实体瘤进行空间映射

发展前景

SRT同时保留细胞空间环境并提供基因表达信息的独特能力使其非常适合表征实体瘤。无论是询问恶性细胞的进展，了解组织中各种细胞类型的分布，追踪细胞谱系和群体进化，探索恶性细胞与周围基质和免疫细胞的相互作用，还是识别和定位肿瘤微环境中的特殊空间结构TLS，这些都与肿瘤发生和进展高度相关，包括肿瘤治疗反应和患者预后。由于其在实时空间信息获取中的独特性和不可替代性，我们期望SRT技术可以进一步优化以克服该技术的局限性，例如在不影响通量的情况下提高空间分辨率，通过原位方法解决潜在的转录本扩散，提供3D空间分辨转录组信息，以及完善数据库和数据分析方法。这些优化将使研究人员能够整合宏观和微观视角来探索精准的癌症治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202302558

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。