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腾讯登录细胞因子：肿瘤的守护天使还是恶魔？
| 导读 | 细胞因子是肿瘤微环境（TME）中信号传递的重要媒介，具有促进和抑制肿瘤的多重效性。 |
早在20世纪60年代，科学家们便开始研究细胞因子与肿瘤的关系。近期在Nature Reviews Clinical Oncology发表的题为“Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy”的文章，揭示了细胞因子与肿瘤的关系以及细胞因子作为肿瘤治疗策略的研究进展。细胞因子在肿瘤免疫治疗中的临床应用逐渐走向实际，为广大患者带来了新的希望和曙光。但由于给药方式、环境依赖性、细胞因子多效性和冗余性等因素影响，导致临床应用存在诸多挑战。
01 肿瘤微环境中的细胞因子网络
细胞因子是由多种细胞类型分泌产生具有细胞活性的一类调节因子，包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、趋化因子和生长因子等。目前已发现的白介素超过40种，干扰素主要有α、β和γ 3种亚型，肿瘤坏死因子超家族达19种，而趋化因子则至少有47种。
细胞因子是肿瘤微环境（TME）中信号传递的重要媒介，具有促进和抑制肿瘤的多重效性。抑制肿瘤方面，干扰素和TGF-β可直接作用于肿瘤细胞，IFNγ、IL-2、IL-12、IL-15则通过增强淋巴细胞或骨髓细胞的细胞毒活性抑制细胞生长。促进肿瘤方面，TGF-β、TNF、IL-1β、CXCL12可促进肿瘤细胞存活及增殖，TNF、IL-6等引起细胞因子调节紊乱、促进肿瘤炎症，IL-10、IL-4、TGF-β等则发生免疫抑制，TNF、IL-6以及趋化因子还能促进血管生成。
图1 细胞因子在肿瘤微环境中的作用[1]
02 细胞因子与肿瘤的爱恨情仇
双向奔赴篇
IL-1通过促进炎症诱导的肿瘤变，同时有利于肿瘤侵袭和血管生成。慢性炎症背景下，IL-1α和IL-1β可直接促进致癌介质产生，并启动促炎细胞因子的下游释放，介导先天免疫细胞募集而引发一系列炎症机制。
近期，中山大学研究团队揭示了IL-1β通过诱导肿瘤细胞线粒体内膜蛋白乙酰化从而调控铁硫簇稳态，进而抑制肿瘤细胞铁死亡并介导免疫治疗抵抗。该研究为IL-1β中和抗体联合免疫治疗在临床应用提供理论基础，IL-1β-NNT乙酰化轴可作为免疫治疗预后的预测标志物[2]。
IL-6可以促进慢性炎症而导致肿瘤发生，并驱动肿瘤内在的进程。IL-6在EGFR突变的非小细胞肺癌中表达上调，不仅介导EGFR-TKIs耐药，还抑制瘤内T细胞和自然杀伤（NK）细胞功能。使用IL-6阻断抗体与抗PD-1单抗联合治疗，可以增强抗肿瘤免疫应答，改善荷瘤小鼠的总生存期，有望成为应对EGFR-TKIs耐药的新策略[3]。
IL-8是第一个被发现具有趋化多形核白细胞能力的趋化因子，通过作用于同源受体CXCR1和CXCR2实现促进肿瘤作用，如招募巨噬细胞和粒细胞到TME实现免疫抑制、促进肿瘤血管形成、介导肿瘤细胞和肿瘤干细胞营养效应、介导对VEGF/VEGFR拮抗剂的耐药性等。脑胶质瘤中研究揭示，IL-8在构筑脑胶质瘤免疫抑制微环境中的作用可作为免疫治疗靶点，为临床应用提供新的见解[4]。
图2 肿瘤细胞中白介素的作用机制[4]
亦正亦邪篇
TGF-β在肿瘤发生过程中具有双重效应，贯穿肿瘤发生整个阶段。TGF-β通过诱导细胞周期阻滞和促进细胞凋亡，在早期发挥抑癌作用。而肿瘤细胞可以在晚期阶段抑制TGF-β通路或产生TGF-β耐受作用诱导上皮-间质细胞转化（EMT），促进肿瘤细胞侵袭和迁移。TGF-β的多效性使其成为一个突出且复杂的治疗靶点，目前通过对TGF-β通路进行系统性阻断和靶向阻断实现临床治疗。
图3 TGF-β抗肿瘤和促肿瘤机制[5]
IL-10是一种多功能的免疫抑制细胞因子，由肿瘤细胞和免疫细胞分泌，如髓系、淋巴细胞。肿瘤发生过程中，IL-10同样充当双重角色。IL-10通过下调肿瘤细胞和APC上的MHC表达来抑制细胞毒性T细胞活化，阻止抗原特异性T细胞识别肿瘤细胞。而IL-10水平升高增强CD8+T细胞增殖及其细胞毒活性。近期，美国德克萨斯大学研究团队报道了IL-10的生物学作用及pegilodecakin的临床应用[6]。尽管pegilodecakin已广泛应用于临床试验，但在不同肿瘤中效果差异明显，如在转移性上皮性卵巢癌中具有良好的效果，而在非小细胞肺癌中效果不佳。
背道相驰篇
IL-12是一种先天性和适应性抗肿瘤免疫反应的主调节因子，由IL-12A和IL-12B组成的异源二聚体。IL-12通过激活T细胞和NK细胞产生IFN-γ来介导抗肿瘤活性，具有抗血管生成作用。IL-12的临床实用性受到其短半衰期和毒性的阻碍。日本研究者提出了一种“纳米化细胞因子”的策略[7]，通过对IL-12介导炎症反应进行时空调控，可以显著提升实体肿瘤免疫应答并降低毒性，具有改善免疫治疗临床响应率的潜力。
图4 IL-12的抗肿瘤机制
03 结语
细胞因子作为调控肿瘤微环境和肿瘤-免疫细胞相互作用的关键元素，在肿瘤免疫治疗中发挥重要作用。细胞因子的临床应用仍面临诸多挑战，需要借助小鼠模型以及人多细胞类器官模型等进行临床前研究了解复杂机制。随着系列临床研究可喜成果的披露，细胞因子有望成为肿瘤免疫治疗的未来之星，谱写健康乐章。
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参考文献
[1] Propper D J, Balkwill F R. Harnessing cytokines and chemokines for cancer therapy[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2022, 19(4): 237-253.
[2] Han Y, Zhang Y Y, Pan Y Q, et al. IL-1β-associated NNT acetylation orchestrates iron-sulfur cluster maintenance and cancer immunotherapy resistance[J]. Molecular Cell, 2023.
[3] Patel S A, Nilsson M B, Yang Y, et al. IL6 Mediates Suppression of T-and NK-cell Function in EMT-associated TKI-resistant EGFR-mutant NSCLC[J]. Clinical Cancer Research, 2023, 29(7): 1292-1304.
[4] Liu H, Zhao Q, Tan L, et al. Neutralizing IL-8 potentiates immune checkpoint blockade efficacy for glioma[J]. Cancer Cell, 2023, 41(4): 693-710. e8.
[5] Batlle E, Massagué J. Transforming growth factor-β signaling in immunity and cancer[J]. Immunity, 2019, 50(4): 924-940.
[6] Salkeni M A, Naing A. Interleukin-10 in cancer immunotherapy: from bench to bedside[J]. Trends in Cancer, 2023.
[7] Chen P, Yang W, Nagaoka K, et al. An IL‐12‐Based Nanocytokine Safely Potentiates Anticancer Immunity through Spatiotemporal Control of Inflammation to Eradicate Advanced Cold Tumors[J]. Advanced Science, 2023: 2205139.
END
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