祝贺印明柱教授团队在Theranostics发表题为“Exosomal transfer leads to chemoresistance through oxidative phosphorylation-mediated stemness phenotype in colorectal cancer”的文章

2023年9月11日，重庆大学附属三峡医院印明柱团队和深圳市龙岗区妇幼保健院在Theranostics在线发表题为“Exosomal transfer leads to chemoresistance through oxidative phosphorylation-mediated stemness phenotype in colorectal cancer”的药物靶点转化的文章，深入研究了外泌体在不同癌症细胞亚类之间的信息传递过程，并且发现耐药的亚类细胞能够诱导敏感的亚类细胞代谢重编程，导致干性的发生，最终使其产生耐药。本研究进一步证明了氧化磷酸化在产生干性介导的化疗药耐药过程中具有重要作用，为其作为潜在的治疗靶点提供了理论基础。

结直肠癌（colorectal cancer）是导致肿瘤相关死亡的最主要原因之一。前期研究表明，代谢重编程对结直肠癌的发生发展以及药物耐受都具有重要作用。糖酵解途径是肿瘤的重要特征之一，其已经被证实能够参与细胞增殖和分化，以及对肿瘤免疫微环境的调控从而导致免疫逃逸，而氧化磷酸化一直被认为是肿瘤发生的保护性因子。也正如此，在各类癌症中也发现氧化磷酸化受到了抑制且呈现出非常差的预后。然后近期的研究表明氧化磷酸化也能够促进肿瘤的发生和发展，尤其是结直肠癌。因此，迫切需要对氧化磷酸化在结直肠癌中的重要作用进行深入研究，探索其成为癌症治疗潜在靶点的可行性。

该研究首先在体外建立了对奥沙利铂耐药的肿瘤细胞株，通过共培养方法发现上清中的外泌体能够改变对化疗药物敏感的细胞株耐药性，并且外泌体的处理能够增加其细胞干性分子的表达。为了进一步分析其产生的机制，我们对外泌体处理过的肿瘤细胞系进行了二代测序分析，发现耐药细胞来源的外泌体能够使氧化磷酸化相关的基因富集。实验也进一步验证了耐药细胞来源的外泌体处理能够增加氧化磷酸化活性，并且阻断氧化磷酸化会减弱化疗药的耐药性以及细胞干性的产生。

分子机制研究发现，调控氧化磷酸化最重要的蛋白PGC-1a也会在耐药细胞来源的外泌体处理下诱导表达上调。下一步，我们验证是否PGC-1a参与调控了氧化磷酸化过程以及相关的细胞干性的产生。我们用CRISPR-Cas9技术建立了PGC-1a基因敲除的肿瘤细胞系（PKO），并且发现在耐药细胞来源的外泌体处理的情况下，PKO细胞会呈现出明显减弱的呼吸率以及细胞ATP水平，并且伴随着细胞干性的减弱以及药物敏感性的增加，表明了PGC-1a分子在介导氧化磷酸化诱导的化疗药耐受的过程中起到了关键性的作用。同时，我们利用临床样本，证实了PGC-1a有望成为预测临床疗效的潜在生物标志物。

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