中山大学/中南大学/华中科技大学：Myo9b基因突变与树突状细胞功能改变以及对自身免疫性糖尿病发病易感性增加有关

9月25日，中山大学/中南大学/华中科技大学研究人员在期刊《Nature Communications》上发表题为“Myo9b mutations are associated with altered dendritic cell functions and increased susceptibility to autoimmune diabetes onset”的研究论文，研究结果暗示Myo9b的改变可能导致树突状细胞功能的改变和自身免疫性糖尿病的发病。

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41534-w#Abs1

研究背景

01

1型糖尿病（T1D）是一种以胰岛素分泌β细胞的严重损伤为特征的自身免疫性疾病。它具有复杂的病因学，涉及遗传和环境因素，导致免疫系统与靶向β细胞之间发生有害的“对话”。T1D发病的初期阶段可能是由胰岛居民抗原呈递细胞（APC），主要是树突状细胞（DCs）触发的，它们会捕获受压力或受伤的β细胞释放的自身抗原，并将其转运至引流淋巴结（dLNs）以刺激自身反应性T细胞。在激活后，这些自身免疫性T细胞迁移到胰岛，其中它们介导β细胞的杀伤并加剧自身免疫反应。与免疫原性树突状细胞在激活T细胞方面的良好作用相比，树突状细胞已被证明可以诱导耐受，这取决于它们的代谢、成熟/激活状态、表面表达的分子以及产生的细胞因子。成熟的树突状细胞通常会刺激和激活免疫应答，而不成熟的树突状细胞则通过诱导T细胞的耐受性和调节性T细胞（Tregs）的产生，或者产生调节性细胞因子来诱导免疫耐受。树突状细胞还会根据它们的激活状态进行深刻的代谢重编程。获得免疫原性表型的树突状细胞具有增强的迁移和整体T细胞促进能力，这与从氧化磷酸化切换到糖酵解密切相关，并且依赖于该切换。尽管已经发现了许多与T1D相关的非HLA易感基因或位点，影响T细胞功能和β细胞凋亡，但对于影响树突状细胞的基因的关注较少。

因此，鉴定与树突状细胞功能相关的易感基因对于更好地理解T1D发病机制具有关键作用，并可能具有重要的临床意义。

研究进程

02

考虑到DC在T1D中启动适应性免疫反应的重要性，我们首先比较了易患自身免疫性糖尿病的NOD小鼠和抗糖尿病的ALR小鼠之间的运动能力和T细胞激活能力。我们将刺激的NOD和ALR骨髓源DCs培养在三维胶原凝胶基质中，并在时间摄影显微镜下监测它们的自发迁移。ALR DCs显示出截断的迁移路径，而在方向性方面没有明显差异。类似地，经过24小时的FITC皮肤涂抹后，在ALR小鼠的淋巴结中的FITC DCs比例较低，表明其在体内向淋巴结的迁移减少。接下来，我们在体外分析了DC促进T细胞增殖的功能，并发现ALR DCs的启动CD4 BDC2.5 T细胞增殖的能力受损。

为了确定上述表型差异背后的遗传基础，我们对NOD和ALR小鼠进行了高通量基因组测序和随后的比较分析。在80,000个遗传变体中，有66个InDels被定位到Chr. 8，但只有3个引起了序列的重大变化（不是3的整数倍或超过12个碱基对的外显子内的InDels）。特别地，位于Idd22基因座的Myo9b在ALR基因组中存在一个33个碱基对的缺失。先前的研究揭示了Myo9b是DC迁移所必需的一个重要信号分子，通过调控Cofilin和肌动蛋白II的活性，通过Rho/ROCK/LIM结构域激酶（LIMK）信号轴来实现。有趣的是，尽管ALR BMDCs的Myo9b蛋白水平没有显著差异，但活性RhoA（RhoA-GTP）水平要高得多。与这些结果一致，与NOD DCs相比，ALR DCs显示出更高水平的磷酸化LIMK和肌球蛋白轻链（MLC），以及不活化的磷酸化Cofilin形式。此外，我们没有观察到Myo9b的同源基因Myo9a表达的补偿性增加。综上所述，这些数据表明33个碱基对的缺失很可能损害了Myo9b的功能，使得ALR DCs的免疫原能力降低，并且Rho信号过度活跃。

研究结果

03

综上所述，本研究提供了证据表明，ALR Myo9b KI和Myo9b缺失通过RhoA/PTEN信号通路抑制Akt依赖的DC糖酵解。这种代谢变化导致DC的表型和功能成熟受损。因此，ALR Myo9b KI和Myo9b缺失的DCs可以延迟糖尿病的发生并防止NOD小鼠自身免疫性糖尿病的进展。这些结果确定了ALR Myo9b作为一种丧失功能的突变体，在调节NOD小鼠的自身免疫性糖尿病易感性方面起着重要作用。人类研究进一步发现MYO9B基因中罕见的变异体rs764932023（R133Q）与更高的T1D风险有关。这些发现扩展了当前对Myo9b在T1D相关自身免疫引发中的作用的理解，为T1D风险的遗传基础提供了额外的见解，并展示了遗传变异和DC代谢/功能之间的新型相互作用。这些发现可能为未来的临床精准医学发展提供有益信息。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41467-023-41534-w#Abs1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。