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腾讯登录【研究前沿】重庆大学附属三峡医院印明柱教授团队研发新型TYK2变构抑制剂WD-890治疗自身免疫性疾病
| 导读 | 近日，重庆大学附属三峡医院印明柱教授团队在药学一区杂志《Biomedicine & Pharmacotherapy》（IF: 7.5）上发（文报道该团队研发了一种新型TYK2抑制剂WD-890，其通过结合TYK2假激酶结构域选择性抑制TYK2功能，并通过系列临床前研究证明该小分子化合物在自发性系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病小鼠模型中的治疗效应。 |
自身免疫性疾病是一类以免疫紊乱为特征，伴有单器官或多器官受累的炎性疾病，包括系统性红斑狼疮、银屑病、炎症性肠病、类风湿性关节炎等。传统的治疗手段包括皮质类固醇、改善病情抗风湿药、非甾体抗炎药等，随着生物制剂的广泛应用，为众多患者带来了希望，但药物的不良反应也逐渐显现，如增加癌症和感染的风险，再次罹患自身免疫性疾病、耐药及部分病人的不应答，此外高额的治疗费用及给药的不便限制了部分病人的使用。因此探索安全、高效、便利的治疗手段具有迫切性和重要意义。
Janus激酶是一种细胞内非受体型酪氨酸激酶，包含TYK2、JAK1、JAK2、JAK3四个亚型，介导广泛的细胞因子信号传导。其中，TYK2因其主要介导I型干扰素（如IFN-α）及IL-12/23等信号传导，相对狭窄且与银屑病等高度相关的信号“窗口”使其成为热门研究靶点。百时美施贵宝公司研发的TYK2变构抑制剂BMS-986165因其在两项Ⅲ期临床试验中具有良好疗效及安全性，已被FDA批准成为首个口服治疗中重度斑块状银屑病的TYK2选择性抑制剂。
参考文献：
Zhiqin Fang, Hongyin Sun, Yutong Wang, Zhenliang Sun, Mingzhu Yin, Discovery of WD-890: A novel allosteric TYK2 inhibitor for the treatment of multiple autoimmune diseases, Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 167, 2023, 115611, ISSN 0753-3322, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115611.
Janus激酶是一种细胞内非受体型酪氨酸激酶，包含TYK2、JAK1、JAK2、JAK3四个亚型，介导广泛的细胞因子信号传导。其中，TYK2因其主要介导I型干扰素（如IFN-α）及IL-12/23等信号传导，相对狭窄且与银屑病等高度相关的信号“窗口”使其成为热门研究靶点。百时美施贵宝公司研发的TYK2变构抑制剂BMS-986165因其在两项Ⅲ期临床试验中具有良好疗效及安全性，已被FDA批准成为首个口服治疗中重度斑块状银屑病的TYK2选择性抑制剂。
近日，重庆大学附属三峡医院印明柱教授团队在药学一区杂志《Biomedicine & Pharmacotherapy》（IF: 7.5）上发（文报道该团队研发了一种新型TYK2抑制剂WD-890，其通过结合TYK2假激酶结构域选择性抑制TYK2功能，并通过系列临床前研究证明该小分子化合物在自发性系统性红斑狼疮、银屑病、银屑病关节炎、炎症性肠病小鼠模型中的治疗效应。同等剂量下(10 mg/kg, QD)，WD-890对自发性狼疮模型小鼠的蛋白尿、肾脏IgG沉积等抑制效果显著优于阳性对照BMS-986165, 在银屑病关节炎模型中WD-890也更为明显地改善疾病进程。此外，该团队结合药代动力学和毒理学实验表明了该化合物优异的吸收、分布、代谢、排泄特性及治疗剂量内的安全性。总之，该化合物的研发为未来银屑病等自身免疫性疾病的治疗提供了更多选择和可能，本药物于今年7月由浙江文达生物医药科技有限公司申报并获得国家1.1类创新药临床试验批件，正在开展临床I期试验。
重庆大学附属三峡医院印明柱教授为本文通讯作者，课题组成员房智琴、孙宏印博士为共同第一作者。参考文献：
Zhiqin Fang, Hongyin Sun, Yutong Wang, Zhenliang Sun, Mingzhu Yin, Discovery of WD-890: A novel allosteric TYK2 inhibitor for the treatment of multiple autoimmune diseases, Biomedicine & Pharmacotherapy, Volume 167, 2023, 115611, ISSN 0753-3322, https://doi.org/10.1016/j.biopha.2023.115611.
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