国内学者最新研究揪出“癌王”转移“元凶”并揭示发病新机制

9月27日， 浙江省胰腺肝脏危重性疾病诊治新技术重点实验室/温州医科大学附属第一医院研究人员在国际期刊《Cell Death Discovery》上发表了题为“S100A2 induces epithelial–mesenchymal transition and metastasis in pancreatic cancer by coordinating transforming growth factor β signaling in SMAD4-dependent manner”的研究论文，在本研究中，研究人员研究了S100A2对胰腺癌细胞上皮-间充质转化(EMT)和转移的影响及其机制。研究人员发现S100A2的水平显著升高，并与PDAC的不良预后相关。在PANC-1细胞中过表达S100A2可诱导EMT，增加PDAC细胞的侵袭和迁移能力，而敲低S100A2可显著抑制细胞的转移能力。此外，研究人员发现S100A2可以增强体内转移能力。S100A2通过机制激活转化生长因子(TGF)-β/Smad2/3信号通路，上调SMAD4表达，诱导EMT，增加PANC-1细胞转移。综上，S100A2/SMAD4轴通过调节EMT加速PDAC的进展。本研究结果补充和丰富了对PDAC发病机制的认识，并为PDAC的诊断和治疗提供了新的理论依据和策略。

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01661-1#Sec8

研究背景

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癌症已成为重大的全球公共卫生问题，在我国位居死亡原因的第三位。胰腺导管腺癌(PDAC)是一种常见的消化道恶性肿瘤，在所有实体肿瘤中诊断和预后最差。其5年生存率约为10%，这主要归因于其转移潜能。不幸的是，几个基本因素导致了PDAC的高死亡率。首先，由于胰腺的解剖位置难以触及，而且肿瘤通常围绕血管生长并侵犯血管，只有15-20%的患者可以接受手术，这是一种根治性的治疗方式。其次，化疗明显降低了患者对积极治疗的耐受性，只是延长生存期，而不是有效地治愈。最后，即使使用放疗或全身药物显示出较高的疗效，PDAC耐药仍然是改善OS遇到的主要问题。因此，研究PDAC的发病机制具有重要的临床价值和社会意义。

胰腺癌的发生、发展是一个多步骤的过程。研究人员发现，总共90%的PDAC患者携带KRAS突变，50-80%的患者表现出TP53、CDKN2A和SMAD4的失活突变。SMAD4是一种主要的抑癌基因，其缺失与肿瘤转移增加相关。SMAD4编码的蛋白质包括552个分子量为60kda的氨基酸。SMAD4作为转化生长因子β1 (transforming growth factor β1, TGF-β1)信号通路的关键成员，作为转录因子激活该信号通路，调控基因表达。经典TGF-β信号通路与丝氨酸/苏氨酸激酶受体的激活相关，从而促进受体调节的SMADs (R-Smads;SMAD2和SMAD3)。R-Smads和SMAD4可以产生异质复合物，并表现出核易位和聚集。此外，R-Smads还可以与辅因子或序列特异性转录因子一起调节靶基因的水平。TGF-β1是一种多功能的细胞因子，具有多种生物学功能，包括调节细胞分化、增殖、凋亡和上皮-间充质转化(EMT)。因此，识别相关基因对于阐明PDAC的病理机制至关重要。

研究过程及发现

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本研究揭示TGF-β1通过表达S100A2间接激活Smad2/3通路，S100A2与SMAD4形成复合物。此外，S100A2促进细胞转移并诱导SMAD4表达来调节EMT程序。

研究人员通过分析Oncomine数据集和胰腺癌组织来研究S100A2表达的增加。研究人员发现，在早期非小细胞肺癌病例中，S100A2是远处转移的预后生物标志物或预测因子。之前报道S100A2/KPNA2共转运复合物调节肿瘤相关转录因子NFYA促进结直肠癌细胞转移。与这些发现一致，研究人员发现S100A2过表达会促进胰腺癌转移，而S100A2敲低则会产生相反的效果。

为了分析S100A2在调控肿瘤转移和EMT中的作用机制，研究人员重点研究了TGFβ/Smad信号通路相关基因。许多研究表明该信号通路促进肿瘤细胞的侵袭和转移。S100A2敲低的细胞中SMAD4表达降低，而S100A2过表达的细胞中SMAD4表达升高。研究人员报道了人类胰腺癌类器官的侵袭模式与SMAD4缺陷相关，这可能预测患者的预后。在本研究中，抑制SMAD4可逆转s100a2增强的胰腺癌细胞转移和EMT。因此，研究人员发现S100A2通过增加SMAD4的水平来增强转移和EMT。

研究人员发现TGF-β在健康和异常增生细胞中是一种肿瘤抑制因子;然而，它在晚期癌症中发挥促癌作用。在本研究中，TGF-β1显著上调S100A2表达。TGF-β1诱导S100A2表达，激活smad2/3/4通路。因此，S100A2可能通过TGF-β /Smad通路调节SMAD4的表达。

研究人员发现TGF-β1参与了S100A2介导的胰腺癌细胞转移和EMT过程。此外，研究人员发现S100A2是一个新的胰腺癌细胞转移的调节因子，SMAD4是一个潜在的下游靶点，它们共同形成S100A2/SMAD4轴，促进细胞的侵袭和迁移。

S100A2通过SMAD4调控EMT和细胞转移

研究结论

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综上，研究发现S100A2通过TGF-β/Smad通路调控SMAD4影响胰腺癌细胞的转移和EMT。在本研究中，研究人员发现S100A2的下调抑制了PDAC细胞的转移，但其过表达增强了肿瘤的转移。因此，S100A2诱导的PDAC细胞转移可能是一个新的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41420-023-01661-1#Sec8

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。