“低”成本“高”疗效！中国学者发现晚期肝细胞癌伴肝外转移的治疗新策略

近日，海军军医大学研究人员在权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上发表了题为“Combined FOLFOX4 with all-trans retinoic acid versus FOLFOX4 with placebo in treatment of advanced hepatocellular carcinoma with extrahepatic metastasis: a randomized, double-blind comparative study”的研究论文，本研究中，研究人员评估了FOLFOX4联合全反式维甲酸(ATRA)作为HCC伴EHM患者姑息治疗的疗效和安全性，并与FOLFOX4联合安慰剂进行比较。主要终点是总生存期(OS)，随后，研究人员基于生物信息学建立了一个探索性模型来预测FOLFOX4-ATRA治疗的疗效。结果表明FOLFOX4-ATRA对于中国东部晚期HCC伴EHM患者是一种安全有效的治疗方法。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01604-3

研究背景

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肝细胞癌(HCC)是第六大常见恶性肿瘤，每年有62.6万多例新发病例，是全球癌症相关死亡的第三大原因。然而，潜在的治愈性治疗只能应用于大约15%的患者，治愈性治疗后的5年复发率可高达75%。肝外转移(EHM)可在初诊时发生，也可在复发时发生，EHM的总发生率为25 ~ 56%。一旦发生EHM，无论是单纯的局部治疗还是联合的局部治疗都不能再使用，预后极差。

全反式维甲酸(ATRA)是维生素A的天然衍生物，是一种已知的强分化诱导剂。ATRA通过与RARs结合激活异二聚体维甲酸受体(RAR)/维甲酸X受体(RXR)，再与靶基因上游增强子或启动子的维甲酸反应基因(RARE)结合，激活靶基因。ATRA最早用于血液系统肿瘤的治疗，已成为急性粒细胞白血病(APL)的标准一线治疗方案。其在实体瘤中的应用也在尝试中，之前的研究表明，ATRA通过诱导肝癌起始细胞分化和诱导肿瘤细胞周期阻滞来增强顺铂/奥沙利铂的化疗效果。在本课题组报道的晚期HCC患者的回顾性研究中，FOLFOX4联合ATRA的ORR为22.8%。与FOLFOX4单药治疗相比，FOLFOX4联合ATRA治疗EHM的中位总生存期显著延长(14.9个月vs. 8.2个月，p < 0.001)，亚组分析显示FOLFOX4联合ATRA治疗EHM的疗效优于FOLFOX4联合ATRA治疗肝脏肿瘤。这项前瞻性双盲随机研究旨在确定FOLFOX4-ATRA的姑息性全身化疗与folfox4 -安慰剂相比是否能显著改善伴有EHM的晚期HCC患者的生存。本研究还旨在基于本研究获得的蛋白质组学和生物信息学，开发FOLFOX4-ATRA治疗的特异性反应标志物和预测疗效的潜在靶点。

研究过程

 02 

研究人员在患有 EHM 的晚期 HCC 患者中对 FOLFOX4-ATRA 与 FOLFOX4-安慰剂进行了一项随机、安慰剂对照、双盲、多中心临床试验。2017年10月至2021年9月，共有116例患者符合纳入标准，其中8例患者被排除。最后，108 名患者被随机分配到 FOLFOX4-ATRA 组（n  = 53）和 FOLFOX4-安慰剂组（n  = 55）。

研究人员进行了一项探索性研究，以确定可以在治疗前预测 FOLFOX4-ATRA 治疗效果的分子标记。然后，研究人员进一步分析了治疗组和治疗前反应评估的相互作用，并鉴定了与 FOLFOX4 单独治疗组相比，FOLFOX4-ATRA 治疗组中独特差异表达的 17 种蛋白质（调整后的 p < 0.05 或系数的绝对值 > 1.5），在这17种蛋白质中，超氧化物歧化酶3（SOD3）在CR患者中特异性上调，而凝血因子VIII（F8）在FOLFOX4-ATRA组的PR患者中特异性上调。

研究人员进行ROC曲线分析，发现SOD3的表达是患者CR的良好预测因子（AUC = 0.941），但F8并不是PR的良好预测因子（AUC = 0.471），因为在某些样本中未检测到F8。研究人员还构建了一组在 CR 患者（SOD3、TTR、SSC5D、GP5、IGKV1D-33）或 PR 患者（TGFB1、GSS、IGHV5-10-）中特异性上调的多种蛋白。此外，研究人员还通过转录组测序比较了有反应（CR、PR）和无反应（PD）患者肿瘤之间基因表达的差异。

研究人员还进行了差异表达分析，以确定受 FOLFOX4-ATRA 处理影响的蛋白质。研究人员比较了每个反应评估和治疗组中治疗前和治疗后之间的蛋白质表达，并鉴定了 FOLFOX4-ATRA 治疗后表达显着差异的 184 个蛋白质。

另外，研究人员分析了每次反应评估中治疗组和时间点的相互作用，并鉴定了 FOLFOX4-ATRA 组与单独 FOLFOX4 组相比独特差异表达的 13 种蛋白质（调整后的 p < 0.05 或绝对系数值 > 1.2 ）。

FOLFOX4-ATRA治疗前后差异显著的蛋白质

研究结果

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在 ITT 人群中，FOLFOX4-ATRA 组的中位 OS 为 16.2 个月，而 FOLFOX4-placeo 组为 10.7 个月（HR 0.56，95% CI 0.33–0.93；p = 0.025）。相应的 6 个月、1 年和 2 年生存率分别为 73.6%、41.5% 和 9.4%，而 65.5%、25.5% 和 3.6%。

FOLFOX4-ATRA 组和 FOLFOX4-安慰剂组的 ITT 人群中位 PFS 分别为 7.1 个月和 4.2 个月（HR 0.62，95% CI 0.41-0.94；p = 0.024）。

FOLFOX4-ATRA组的ORR为24.5%，其中CR 4例，DCR为50.9%（表2）。FOLFOX4-安慰剂组的ORR为9.1%，仅包括1例CR，DCR为30.9%。

对于发生 AE 的患者和发生严重程度为 3/4 级 AE 的患者，两种治疗之间没有发现显着差异。

结果还表明，FOLFOX4在治疗晚期HCC患者方面优于靶向治疗，以显著降低的成本提供更高的疗效。由于研究中使用的ATRA价格低廉（每个周期大约RMB ￥329），FOLFOX4-ATRA可以在发展中国家和地区被接受。

研究意义

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这项研究是首次发表的使用FOLFOX4和ATRA联合治疗肝癌EHM患者的临床试验。与folfox4安慰剂相比，该治疗对这组HCC患者显示出显著的临床益处。本研究也验证了之前发表的回顾性研究结果。FOLFOX4-ATRA组的中位生存期为16.2个月，显著高于folfox4 -安慰剂组。此外，次要终点，包括中位PFS为7.2个月，ORR为24.5%，DCR为50.9%，也非常令人鼓舞。本研究结果为HCC伴EHM患者提供了一种“低”成本“高”疗效的治疗方法。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01604-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。