中南湘雅研究人员发布EBV相关恶性肿瘤治疗新方法

10月7日，中南大学湘雅医学院附属肿瘤医院罗湘建团队在《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表题为“Anoikis resistance and immune escape mediated by Epstein-Barr virus-encoded latent membrane protein 1-induced stabilization of PGC-1α promotes invasion and metastasis of nasopharyngeal carcinoma”的研究论文，提供了关于病毒编码蛋白如何招募并与宿主调控元件相互作用以促进鼻咽癌恶性进展的见解。因此，靶向PGC-1α或PRMT1-PGC-1α相互作用可用于EBV相关恶性肿瘤的治疗获益。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02835-6

研究概述

 01 

众所周知，EB病毒是人类最常见和最持久的病毒感染。EB病毒与其宿主之间的复杂相互作用在很大程度上促成了各种恶性肿瘤，包括鼻咽癌。EBV编码的蛋白质可以通过启动特定的蛋白质-蛋白质相互作用来利用宿主细胞的PTM机制，从而激活致癌信号传导以促进宿主细胞的恶性表型。

LMP1作为EBV编码的主要致瘤蛋白，通过其功能域广泛参与致癌信号转导。LMP1的N端介导细胞增殖;跨膜区域可以聚合并将LMP1锚定到膜微域脂筏上，导致NF-κB，Rho-GTP酶和Cdc42信号传导的激活。C端的CTAR1和CTAR2亚域负责大多数LMP1介导的信号转导。在这项工作中，我们已经证明LMP1募集并促进PRMT1和PGC-1α之间的相互作用，导致精氨酸甲基化水平升高，从而增强PGC-1α的稳定性（图8）。通过使用AlphaFold-Multimer算法进行蛋白质复合物预测，我们发现LMP1的CTAR2结构域可以与PGC-1α和PRMT1结合。Co-IP和体外甲基化测定证实，LMP1-CART2对于PGC-1α和PRMT1之间的相互作用以及随之而来的PGC-1α甲基化增强至关重要。R665A，R667A，R669A突变体导致PGC-1α甲基化水平降低，这表明这三种氨基酸可能对PRMT1对PGC-1α的甲基化修饰至关重要。此外，我们首次说明了PRMT1介导LMP1促进的PGC-1α甲基化修饰，保护其通过蛋白酶体途径免受降解，从而增强其稳定性。因此，精氨酸甲基化可能是调节PGC-1α稳定性的一种新的翻译后修饰。

LMP1诱导的PGC-1α稳定促进鼻咽癌侵袭和转移的机制。

肛门（Anoikis）被认为是转移的生理屏障;避免肛门是转移的主要标志。生化研究表明，多种机制有助于增强细胞抗性，包括NF-κB/Src/Akt/ERK途径的激活、整合素和生长因子受体信号传导中的酶、氧化应激、EMT和代谢重编程。这些事件触发生存信号，抑制细胞凋亡，抵消肛门，促进癌细胞转移。在本研究中，我们证明了PGC-1α介导LMP1增强的NPC细胞的抗性，侵袭和转移。PGC-1α的过表达激活了PI3-K/Akt通路并促进EMT;然而，PGC-1α敲低减弱了LMP1阳性NPC细胞的抗肛门和侵袭能力。此外，我们建立了抗肛门细胞LMP1阳性NPC细胞系，在体内进行肿瘤异种移植和转移实验。我们的研究结果表明，沉默PGC-1α或敲低PRMT1以干扰其与PGC-1α的相互作用显着阻碍了抗性LMP1阳性NPC细胞的生长，侵袭和肺转移。

免疫逃逸是癌细胞存活和转移的先决条件。PD-1/PD-L1信号通路是癌症免疫治疗中研究最多的免疫检查点，恢复T细胞介导的适应性免疫已成为最常用的策略之一。在这项研究中，我们说明了PGC-1α介导LMP1诱导的NPC细胞免疫耐受。PGC-1α 是一种典型的共激活因子，可与多种转录因子相互作用，包括 PPARγ、核呼吸因子 （NRF） 和叉头盒 O1 类 （FOXO1），以触发转录起始中的限速步骤。我们首先证明PGC-1α可以共激活STAT3，但不能共同激活STAT1或IRF2，以促进PD-L1表达，从而导致T淋巴细胞的功能障碍。PGC-1α的上调显着诱导T细胞凋亡并阻碍IFN-γ的产生，从而避免了LMP1阳性NPC细胞的免疫破坏。

研究结论

 02 

我们的工作提供了关于病毒编码蛋白如何招募并与宿主调控元件相互作用以促进鼻咽癌恶性进展的见解。一方面，LMP1募集并促进PRMT1-PGC-1α相互作用，上调PGC-1α的精氨酸甲基化水平，从而提高其蛋白质稳定性。PGC-1α的上调激活PI3-K/Akt通路和EMT，促进癌细胞的抗逆性和侵袭。另一方面，LMP1升高的PGC-1α与STAT3共激活以增强PD-L1表达，从而促进癌细胞的免疫逃逸。这两种机制协调以增强癌细胞的抗性、侵袭和转移。此外，我们的研究结果还阐明了PGC-1α翻译后修饰的调控机制和功能。因此，靶向PGC-1α或PRMT1-PGC-1α相互作用可用于EBV相关恶性肿瘤的治疗获益。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02835-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。