“铁死亡”新发现！复旦大学江一舟/顾雅佳/邵志敏/王鹤合作发现“铁死亡”可作为乳腺癌治疗新靶点

2023年10月6日，复旦大学江一舟、顾雅佳、邵志敏及王鹤共同在《Science Advances》发表题为“Radiogenomic-based multiomic analysis reveals imaging intratumor heterogeneity phenotypes and therapeutic targets”的研究论文，该研究利用一个新建立的多中心乳腺癌放射多组学数据集（n = 1474），该数据集包括从动态增强磁共振图像中提取的放射组学特征，制定了一种非侵入性放射组学方法来有效研究ITH。

图像ITH（IITH）与基因组和病理ITH相关，独立预测了乳腺癌的不良预后。通过多组学分析，作者确定了高IITH肿瘤中激活的致癌途径和代谢失调。综合代谢组学和转录组学分析突显了高IITH肿瘤的易感性和潜在的治疗靶点，强调了放射组学在捕捉ITH方面的优越性。此外，该研究提供了关于ITH的生物学基础的见解，并提出了对具有高IITH的乳腺癌的治疗靶点。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf0837#con12

研究背景

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乳腺癌是世界上最常见的癌症，已成为妇女健康的一大问题。近二十年来，乳腺癌的肿瘤间异质性得到了广泛的认识，基于分子亚型的精准治疗提高了治疗效果，延长了患者生存期。然而，已有大量证据表明，治疗失败和疾病复发源于肿瘤内异质性(ITH)。

ITH在多种类型的癌症中普遍存在。由于ITH的复杂性和多因素性，据报道，多尺度评估可以彻底表征ITH，包括遗传ITH (GITH)，组织学ITH和表型ITH。GITH是最著名的方面，指的是在相同的肿瘤块内存在不同的癌症亚克隆。乳腺癌中ITH的鉴定依赖于多区域活检，然后进行全基因组测序，或者从单区域活检的基因组测序中推断。多区域测序提供了比单样本测序更准确和详细的ITH信息。然而，难以获得足够的高质量样本，制约了其临床实用性。组织学ITH是指肿瘤细胞形态的变异性，通过整个组织病理切片的核大小和染色强度来评估。然而，不可避免的是，在病理切片上评估ITH仍然存在潜在的抽样偏差，因为它只能反映整个肿瘤的单个切片上的细胞异质性。因此，开发一种非侵入性和全局的ITH识别方法至关重要。

放射组学可用于提取描绘灰度分布和纹理变化模式的高通量定量成像特征。一些放射学特征与影像文本异质性和癌症预后相关。放射组学的优势在于能够从完整的肿瘤区域无创地表征ITH。此外，放射基因组学分析将介观放射组学特征与微观分子特征(如体细胞突变景观和基因表达谱)联系起来，这为模糊的放射组学特征提供了生物学解释。最近的研究报道了放射学特征对预后相关基因组亚克隆的预测能力;然而，对成像ITH (IITH)及其生物学基础的深入了解仍不清楚。

研究过程

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ITH是治疗抵抗和不良临床结局的重要因素。在此，研究人员建立了一种无创性的DCE-MRI影像组学方法来评估ITH，研究人员将其命名为IITH。此外，研究人员证明了IITH的预后能力及其与众所周知的GITH和MITH的相关性。值得注意的是，研究人员系统地揭示了铁死亡的生物学基础，并确定了铁死亡可作为预后不良的高IITH乳腺癌患者的治疗靶点。

在本研究中，研究人员基于每个PyRadiomic特征的明确定义确定了与肿瘤异质性相关的影像组学特征。第一步，研究人员建立了一组异质性相关的影像组学特征。在整理完整组异质性相关特征后，研究人员选择样本间变异性高的特征，将样本分为高异质性组和低异质性组。高IITH患者的无复发生存率和总生存率均明显较差。DUKE DCE-MRI数据集与既往研究的一致性和外部验证支持影像异质性在反映肿瘤预后方面的效用。在未来的研究中，可以结合经验纹理特征和生境特征来获得更全面的ITH展望。

为了证明IITH的通用性，拓宽其应用范围，研究人员进行了多尺度的ITH验证，建立了IITH、GITH、MITH之间的联系。综合分析表明，IITH升高的样本也表现出更高的基因组异质性和形态异质性。除了GITH外，研究人员还发现高IITH肿瘤中TMB和新抗原负荷增加，这表明异质肿瘤在影像学上表现出基因组不稳定性，产生更多的体细胞突变和突变衍生的肿瘤抗原。

接下来，研究人员试图探索IITH形成的生物学意义。放射基因组学分析揭示了在高IITH样本中富集而在低IITH样本中未富集的具有活性肿瘤生长特征的分子通路。经典的癌症标志通路，包括RAS, MAPK, PI3K-AKT-mTOR和Hippo，在高IITH肿瘤中表达上调。不难推测，强化模式不均匀的肿瘤比均匀的肿瘤表现出更多的恶性生物学行为，从而导致更差的预后。此外，转录组和代谢组学分析表明，高IITH的肿瘤存在代谢激活，尤其是脂质和氨基酸代谢，这至少部分是因为这些活跃的肿瘤促进了能量代谢过程，以满足其对营养的需求。

通过整合的多组学分析，研究人员发现在具有高影像学异质性的肿瘤中显著激活的铁死亡。本研究首次表明，铁死亡可以通过影像异质性被影像组学标签捕获。在本研究中，研究人员假设具有高度异质性的肿瘤上调了许多代谢途径，因此更容易发生铁死亡。研究人员认为ROS是ITH和铁死亡之间的关键交联。在本研究中，研究人员发现硫氧还蛋白通路是高IITH肿瘤逃避铁死亡的关键机制。总之，铁死亡抑制剂等靶向硫氧还蛋白的铁死亡诱导剂有望成为预后不良的高IITH乳腺癌患者的未来治疗选择。

铁死亡是高IITH肿瘤生物学标志和潜在治疗靶点

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研究人员研究了在转录组学分析中发现的最显著的分子过程。在高IITH肿瘤的富集通路中，铁死亡居首位。因此，研究人员在发现队列和TCGA验证队列中使用单样本GSEA生成了铁死亡通路评分，并证实铁死亡在高IITH肿瘤中显著上调。铁死亡的关键因素，如ROS、铁代谢和脂质合成代谢，在高IITH肿瘤中广泛富集。

铁死亡是高影像学异质性患者的治疗弱点

研究结论

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综上所述，在这项多中心影像多组学队列研究中，研究人员通过DCE-MRI影像组学特征确定了不同的ITH表型及其预后价值。此外，研究人员利用基因组学、转录组学、代谢组学和数字病理数据，从介观到微观尺度全面验证了该异质性评估方法，揭示了高IITH肿瘤的生物学行为。值得注意的是，研究人员报告铁死亡是高IITH乳腺癌的一个易感因素，并且是精准肿瘤学时代的一个有前景的靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adf0837#con12

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。