浙大医学院最新研究：抑制肺癌进展新策略

10月9日，浙江大学医学院沈静团队在《Cell Death & Disease》上发表题为“JMJD5 inhibits lung cancer progression by facilitating EGFR proteasomal degradation”的研究论文，研究发现表明，JMJD5通过促进HUWE1介导的EGFR降解来负调节EGFR表达和信号激活。因此，增强JMJD5的表达和外泌体转移以加速EGFR降解是治疗TKI耐药NSCLC的潜在治疗选择。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06194-0

研究背景

 01 

表皮生长因子受体（EGFR）在上皮组织维持中起关键作用，并且在上皮恶性肿瘤（包括肺癌）中经常异常激活。EGFR信号激活，例如基因扩增和体细胞激活突变（例如L858R和外显子19缺失），是非小细胞肺癌（NSCLC）的主要驱动因素，NSCLC占所有肺癌病例的85%以上。目前，分子靶向酪氨酸激酶抑制剂（TKI），如吉非替尼和厄洛替尼，已被广泛用于治疗NSCLC中EGFR激活突变的患者，并显著改善了患者的预后。

不幸的是，尽管初始临床反应良好，但大多数患者不可避免地对EGFR-TKI产生了获得性耐药性，其中EGFR的守门人突变T790M约占所有TKI耐药病例的50%。虽然已经开发出新一代TKI（例如奥希替尼）来克服T790M驱动的耐药，但也出现了新获得的EGFR耐药突变（例如EGFR C797S和G796D/R/S突变）。此外，除了发生的耐药性外，EGFR TKIs与EGFR激活突变的相关性高于野生型EGFR（WT-EGFR），这表明这种策略对大多数患有WT-EGFR的肺癌患者的益处相对较小。越来越多的证据表明，WT-EGFR表达升高不仅有助于肺癌的发病机制，而且还与获得性EGFR TKIs耐药性有关。因此，有必要发现针对突变EGFR或WT-EGFR的新型可靠治疗策略。

研究进展

 02 

通过分析癌症基因组图谱（TCGA）和临床蛋白质组学肿瘤分析联盟（CPTAC）数据库，我们发现与正常组织相比，NSCLC组织中JMJD5的mRNA（图1A）和蛋白质（图1B）水平显著降低。为了阐明JMJD5在癌症中的功能和调控分子，我们使用基于质谱的蛋白质组学分析分析了JMJD5相关蛋白。有趣的是，EGFR被成功确定为JMJD5的主要合作伙伴。值得注意的是，JMJD5在EGFR突变NSCLC组织中也表现出显著的降低水平，并且JMJD5和EGFR蛋白水平之间存在负相关（图1A-C）。然后，我们研究了JMJD5与EGFR表达之间的关系。JMJD5与EGFR的mRNA水平之间没有相关性，并且在JMJD5过表达后EGFR的mRNA水平没有表现出显著变化。然而，低JMJD5蛋白表达与大多数人NSCLC细胞系（野生型或突变型EGFR）中EGFR蛋白表达增加有关（图1D）。此外，对108个临床肺癌组织的IHC分析显示，与邻近组织相比，肿瘤中JMJD5显著降低，EGFR水平升高（图1E，F）。我们进一步分析了JMJD5在人肺腺癌（LUAD）不同阶段的表达。（图1G）IHC和TCGA分析表明，在LUAD发育过程中，JMJD5表达下降。生存分析表明，JMJD5的高表达水平与肺癌患者更好的总生存期和进展后生存率呈正相关（图1H）。此外，在EGFR表达高的NSCLC患者中，JMJD5表达高的患者比JMJD5表达低的患者具有更好的生存率（图1I）。

JMJD5与EGFR表达呈负相关，与肺癌更好的生存率相关

研究结论

 03 

在本研究中，我们发现，减少的JmjC结构域含5（JMJD5）表达与EGFR稳定性和NSCLC进展呈负相关。在机制上，JMJD5与E3连接酶HUWE1合作，使EGFR和EGFR TKI抗性突变体不稳定，用于蛋白酶体降解，从而抑制NSCLC生长，促进TKI敏感性。此外，我们发现JMJD5可以通过细胞外囊泡转运到受体细胞中，从而抑制NSCLC的生长。

总之，我们的研究结果证明了JMJD5在NSCLC中的肿瘤抑制作用，并通过靶向JMJD5来破坏EGFR的稳定性，提出了EGFR相关NSCLC的假定治疗策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02835-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。