突破性发现！中南湘雅研究学者揭秘肝细胞癌新突破口和创新疗法

10月13日，中南大学湘雅医院研究学者在期刊《Cell Death & Disease》上发表题为“Sorcin regulate pyroptosis by interacting with NLRP3 inflammasomes to facilitate the progression of hepatocellular carcinoma”的研究论文，研究结果表明，Sorcin在人类HCC组织和细胞系中高度表达，并通过与NLRP3炎症小体相互作用，负向调节NLRP3炎症小体的表达，抑制烧死凋亡的激活，促进HCC的增殖、迁移和侵袭。该研究为预测和治疗HCC提供了新的生物标志物和治疗方法，具有潜在的临床应用价值，但需要进一步的临床研究来验证和发展。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06096-1

研究背景

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肝癌是全球常见的恶性肿瘤，其死亡率较高，大约90%的原发性肝癌是肝细胞癌（HCC）。高复发率和易转移是HCC的重要临床特征，大约40-70%的接受手术切除的患者在5年内会复发。由于药物耐药性和频繁的复发和转移，HCC患者的治疗效果仍然有限，导致HCC患者预后不佳，也是HCC患者死亡的主要原因。因此，探索新的治疗靶点和分子机制对于为HCC的治疗和预后提供临床指导至关重要。

可溶性耐药相关钙结合蛋白（Sorcin）是一种细胞质蛋白，作为一种钙结合蛋白，Sorcin参与肿瘤的进展和维持肿瘤多药耐药表型，通过改变细胞内Ca2+浓度，影响信号转导，并改变其他受Ca2+调控的蛋白的活性和功能。过表达Sorcin导致细胞质钙离子水平显著降低，增强了细胞的抗凋亡能力，从而可以防止由化疗药物引起的内质网应激和逃脱凋亡。而沉默Sorcin会增加凋亡相关基因的水平，并诱导癌细胞线粒体凋亡通路。因此，Sorcin在肿瘤进展中发挥着重要作用，有望成为肿瘤预防和治疗的新生物标志物和临床靶点。然而，Sorcin在HCC发展中的作用和分子机制仍不清楚。

烧死性凋亡，又称为细胞炎性坏死，是一种新发现的程序性细胞死亡形式。烧死凋亡的特征是细胞持续膨胀直到细胞膜破裂，导致细胞内容物释放，并从而激活强大的炎症反应。NLRP3充当感受器并介导自身寡聚从而招募适配器ASC。随后，组装的ASC通过同型的CARD-CARD结构域相互作用招募效应蛋白Caspase-1，形成NLRP3-ASC-Caspase-1蛋白复合物，称为NLRP3炎症小体。作为一种炎症性细胞死亡形式，烧死凋亡通过刺激抗肿瘤免疫反应，在肿瘤抑制中发挥关键作用。因此，在肿瘤细胞中诱导烧死凋亡是癌症治疗的潜在新策略。

Sorcin调节NLRP3炎症小体介导的烧死凋亡以促进肝细胞癌的进展

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先前的研究显示，NLRP3会切割并激活Caspase-1，从而触发烧死凋亡，而NLRP3炎症小体由NLRP3、ASC和Caspase-1组成。选择性NLRP3抑制剂MCC950可以阻断经典和非经典NLRP3的激活。Western blot实验结果进一步揭示，在用MCC950阻断NLRP3的情况下，Sorcin抑制引起的Caspase-1、GSDMD、IL-1β和IL-18蛋白的上调在HCC-LM3和HuH7细胞中明显受到抑制。CCK-8实验表明，Sorcin沉默显著抑制了HCC细胞的增殖能力，而这种抑制效果被MCC950逆转。伤口愈合和Transwell实验显示，MCC950逆转了Sorcin敲除对HCC细胞迁移和侵袭能力的抑制作用。因此，Sorcin抑制引起的HCC细胞增殖、迁移、侵袭的抑制以及烧死凋亡的激活是通过NLRP3介导的。

Sorcin通过抑制体内Caspase1依赖性焦亡的活化以促进肿瘤生长

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将Sorcin注入裸鼠的腋窝，建立了裸鼠皮下肿瘤模型。数据表明，在shSRI组形成的肿瘤的体积和重量均明显低于阴性对照组治疗组的肿瘤，而与shSRI组相比，shSRI-shCASP1组能够部分恢复其生长能力。此外，免疫组化结果表明，与对照组相比，shSRI组表现出烧死凋亡相关蛋白的表达增加，而与shSRI组相比，shSRI-shCASP1组中烧死凋亡相关蛋白的表达降低。与体外实验结果一致，Sorcin通过抑制Caspase-1依赖的烧死凋亡途径的激活，促进了肿瘤的侵袭性生物行为。

研究结果

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综上所述，Sorcin在人类HCC组织和细胞系中高度表达，并通过与NLRP3炎症小体相互作用，负向调节NLRP3炎症小体的表达，抑制烧死凋亡的激活，促进HCC的增殖、迁移和侵袭。该研究为预测和治疗HCC提供了新的生物标志物和治疗方法，具有潜在的临床应用价值，但需要进一步的临床研究来验证和发展。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06096-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。