颠覆性发现！国内学者发现长寿“神药”二甲双胍可加重肾病

2023年10月17日，浙江大学王福俤及闵军霞共同在《Cell Discovery》发表了题为“Metformin potentiates nephrotoxicity by promoting NETosis in response to renal ferroptosis”的研究论文，该研究表明，在二甲双胍、烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和抗衰老药（Sen）等长寿药物中发现，即使在低剂量下，二甲双胍也会加剧实验诱导的急性肾损伤（AKI）并增加小鼠的死亡率。

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00595-3

研究背景

 01 

到2050年，世界老年人口预计将达到约20亿人。然而，衰老是最常见的人类慢性疾病发展的最大风险因素。越来越多的策略已经被确定用于治疗基本衰老，例如年轻血液对衰老相关的记忆丧失、运动能力受损和器官功能障碍的恢复作用，以及一些正在测试的长寿药物，以延长寿命和健康寿命。已有研究表明，二甲双胍(Met)、烟酰胺(NA)、白藜芦醇(Res)、雷帕霉素(Rap)和抗衰老药(Sen)具有延长寿命和延长健康寿命的作用，已成为长寿医学研究的热点。

值得注意的是，全球超过10%的成年人患有肾脏疾病。其中，急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是导致全身器官功能障碍最常见的原因，在危重患者中具有较高的发病率和死亡率。在持续的冠状病毒大流行期间，几项研究发现，因COVID-19住院的患者AKI的发病率很高。此外，AKI患者发生慢性肾脏疾病(CKD)和肾衰竭以及其他类型器官衰竭的风险很高。尽管越来越多的证据表明小管上皮细胞的死亡在AKI中起着发病作用，但AKI的确切机制仍然知之甚少。同样，缺乏治疗各种肾脏疾病的特异性药物仍然是一个重要的未满足的临床需求，在老年学领域，预防和治疗肾脏疾病是一个紧迫的问题，因为它是导致死亡的关键危险因素。

二甲双胍是一种双胍类衍生物，近一个世纪前首次被发现，目前是2型糖尿病的一线治疗药物。最近，二甲双胍已被证明对多种疾病和病症有有益的影响，包括癌症、肥胖、肝脏疾病和心血管疾病。鉴于这些有益的作用，二甲双胍被推荐给没有糖尿病的人服用。在临床实践中，二甲双胍通常耐受性良好。然而，二甲双胍在AKI中的活性尚不完全清楚。为了解决这个问题，并找到可能对肾脏疾病有益的延长寿命药物，研究人员在相关小鼠模型中研究了几种长寿药物对AKI进展的影响，重点是二甲双胍。

研究进展

 02 

为了探讨不同的长寿药物是否可以作为治疗AKI的候选药物，研究人员单独用不同的药物治疗肾缺血再灌注(I/R)引起的AKI小鼠。值得注意的是，基于肾脏健康和功能的各种读数，烟酰胺、白藜芦醇、雷帕霉素和抗衰老药物，而不是二甲双胍，对AKI显示出一些或没有保护作用(图1a-g)。而且，根据以往关于二甲双胍对小鼠有效剂量的研究，研究人员特意选择了低剂量(50 mg/kg和100 mg/kg)和高剂量(200 mg/kg)的二甲双胍进行研究。然而，研究人员发现即使是低剂量的二甲双胍也会导致I/ r诱导的AKI加重(图1a-f)。此外，较高剂量的二甲双胍(200 mg/kg)导致I/R小鼠死亡率为100%，而未治疗的I/R小鼠存活率为100%(图1)。

图1：二甲双胍诱导肾实质细胞死亡，以剂量依赖性方式加重急性肾损伤

为了探索AKI发生前慢性二甲双胍治疗的效果，研究人员在肾I/R手术前7天口服低剂量50 mM二甲双胍，令人惊讶的是，研究人员发现二甲双胍加重了I/R诱导的AKI，在24小时内诱导＞50 %的死亡率(图1i)。此外，高剂量二甲双胍(200 mg/kg)在横纹肌溶解诱导的AKI模型中造成100%的死亡率(配图S2a, b)。与I/ r诱导的AKI模型一样，低剂量二甲双胍加重了横纹肌溶解诱导的AKI小鼠模型中各种肾损伤相关参数(配图s2g - k)。此外，肾功能衰竭患者的二甲双胍积累可引起乳酸性酸中毒，这是一种罕见但可能致命的疾病。然而，值得注意的是，在I/ r诱导的AKI模型中，100 mg/kg二甲双胍对血清乳酸(配图S3a)或葡萄糖水平(配图S3b)没有显著影响。同样，在横纹肌溶解诱导的AKI小鼠模型中，二甲双胍(100 mg/kg)对血清葡萄糖和乳酸水平没有影响(配图S2i, j)。值得注意的是，这些剂量的二甲双胍对AKI的影响既不是由于乳酸积累，也不是由于低血糖。

为了测试人类的相关性，研究人员从队列研究中探讨了二甲双胍与肾脏损伤或疾病之间的关系。研究人员对49个队列的数据进行了分析，发现尽管总体OR < 1 (配图 S4a, b和表 S1)，但仍有14个队列显示二甲双胍与严重肾损伤或疾病存在显著相关性(配图S4c)。

研究结论

 03 

总之，研究人员的数据提供了令人信服的证据，证明二甲双胍可以诱导肾毒性，特别是在AKI的情况下，这一点很重要，因为已知AKI发作会显著增加发生CKD的风险。此外，本研究结果为预防和/或治疗二甲双胍引起的肾毒性提供了几个潜在的治疗靶点，不仅包括糖尿病肾病。从临床角度来看，本研究结果表明，在接受二甲双胍治疗的患者中，应监测全身NGAL水平和铁水平，除了监测患者的肾功能外，还应在二甲双胍标签上强调这些潜在的肾毒性作用。同样，如果将二甲双胍用作抗衰老药物，则需要高度考虑对肾功能的影响。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41421-023-00595-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。