最新！国内学者发现促进肝细胞癌糖酵解和进展新机制

10月16日，华中科技大学同济医学院赵刚教授团队在期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》发表题为“LncRNA FTO-IT1 promotes glycolysis and progression of hepatocellular carcinoma through modulating FTO-mediated N6-methyladenosine modification on GLUT1 and PKM2”的研究论文，研究确定了FTO-IT1/FTO轴介导的糖酵解基因m6A修饰对HCC糖酵解和肿瘤发生的重要作用，FTO-IT1可能作为HCC的新治疗靶点。

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02847-2

研究背景

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能量代谢重编程在癌症的发生和发展中起着重要作用。与主要依靠线粒体氧化磷酸化产生细胞过程所需能量的正常分化细胞相比，该功能的一个主要表现是，大多数癌细胞依赖于有氧糖酵解，这种现象被称为“Warburg效应”。糖酵解在肝细胞癌（HCC）的发展中起重要作用，包括增殖、侵袭和转移、免疫逃避和耐药性。例如，CD36通过Src/PI3K/AKT/mTOR信号通路介导有氧糖酵解，对HCC生长和转移产生刺激作用。Bi等人证明，HDAC11通过LKB1/AMPK信号通路调节糖酵解，以维持HCC的干性、进展和索拉非尼耐药性。此外，已有一项研究表明，糖酵解相关基因标记可以预测肝细胞癌患者的生存结局，而高风险评分与不良生存结局相关。尽管这些研究表明糖酵解对HCC进展起关键作用，但糖酵解水平提高的确切机制尚未完全阐明。

长链非编码RNA（lncRNA）是最大的非编码RNA亚型，定义为长度超过200个未翻译成蛋白质的核苷酸的转录本。大量研究表明，lncRNA在多种癌症中失调，并通过调节糖酵解来影响癌症进展。研究表明，lncRNA EPB41L4A-AS1通过介导HDAC2的核仁易位来调节糖酵解和谷氨酰胺分解。LncRNA NEAT1通过加速糖酵解促进乳腺癌的增殖和转移。Liu等人证明lncRNA AGPG结合并稳定了PFKFB3，随后激活了糖酵解通量并促进细胞周期进程。然而，lncRNA参与HCC糖酵解的准确机制有待进一步研究。

研究进展

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在研究中，我们整合了基因表达综合（GEO）和癌症基因组图谱（TCGA）数据库，揭示了FTO内含子转录本1（FTO-IT1）是一种糖酵解相关的lncRNA，其上调并与HCC的不良预后相关。同时，操纵FTO-IT1在HCC细胞中的表达，观察FTO-IT1对增殖和糖酵解的功能。此外，通过RNA免疫沉淀（RIP）和RNA下拉法探讨其靶脂肪量和肥胖相关（FTO）的调控机制。此外，还进行了甲基化RNA免疫沉淀（MeRIP）和RNA下拉，揭示了FTO对糖酵解相关基因的m6A修饰。然后，在缺氧、酸中毒、低糖和次谷氨酰胺等多种条件下检测HCC中FTO-IT1的表达，以探讨代谢微环境对FTO-IT1表达的调控。

FTO-IT1 / FTO/c-Myc轴在维持HCC恶性肿瘤中的重要作用

LncRNA FTO-IT1是FTO基因的内含子区转录本，在肝细胞癌中高表达，与肝细胞癌患者预后不良有关。FTO-IT1与HCC细胞的增殖和糖酵解有关，并通过促进糖酵解促进HCC的恶性进展。在机制上，FTO-IT1通过将ILF2 / ILF3蛋白复合物募集到FTO mRNA的3'UTR来诱导FTOmRNA的稳定。作为N6-甲基腺苷（m6A）的去甲基化酶，FTO减少了糖酵解相关基因（包括GLUT1，PKM2和c-Myc）的mRNA的m6A修饰，从而减轻了YTH N6-甲基腺苷RNA结合蛋白2（YTHDF2）介导的mRNA降解。因此，FTO-IT1的上调表达导致GLUT1、PKM2和c-Myc的过表达，从而增强HCC的糖酵解。同时，我们发现c-Myc转录在低葡萄糖条件下通过与其启动子区结合来调控FTO-IT1的表达，形成c-Myc与FTO-IT1之间的倒易环。

研究结论

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总的来说，本研究涉及FTO-IT1 / FTO / c-Myc的新途径，该途径以糖酵解依赖的方式促进HCC的进展。FTO-IT1募集ILF2和ILF3蛋白以促进FTO的表达水平。然后FTO通过YTHDF2介导以m6A依赖性方式上调GLUT1和PKM2的表达。FTO-IT1和c-Myc形成一个正反馈循环来促进这种调节。因此，FTO-IT1是增强肝细胞癌治疗反应的潜在有价值的治疗靶点。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://jeccr.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13046-023-02847-2

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。