国家癌症中心学者领衔：单细胞RNA测序分析为肺癌的早期诊断和治疗提供新的见解

近日，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院高树庚和赵亮团队联合在《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“Single-cell RNA sequencing analysis reveals transcriptional heterogeneity of multiple primary lung cancer”的研究论文，研究显示了MPLC不同细胞的综合景观，这可能揭示关键的细胞机制，因此可能为MPLC的早期诊断和治疗提供新的见解。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1453

研究背景

 01 

在全球范围内，肺癌被认为是癌症相关死亡的主要原因。在同一个体中发生两个或多个原发性肺癌被称为多发性原发性肺癌（MPLC）。Port等人报告说，16%的可切除I-III期非小细胞肺癌（NSCLC）患者患有MPLC。伴随着肺癌患病率的上升， MPLC的发病率也在增加。因此，目前需要深入了解其机制和MPLC的新治疗策略。

肿瘤异质性描述了相同表观类型但具有不同致癌物暴露和遗传背景的肿瘤之间的差异（肿瘤间异质性）或同一肿瘤内癌细胞之间的差异（肿瘤内异质性）。根据定义，MPLC出现在同一个体的肺实质的各个部位，并具有相同的环境暴露特征和遗传背景。根据最近的出版物， 鉴定出不同MPLC病变之间的基因组图谱差异，包括突变光谱，染色体结构变异，拷贝数畸变和体细胞点突变。除了恶性细胞外，非常复杂和多样的肿瘤生态系统还涉及与肿瘤相互作用的宿主细胞，包括基质成纤维细胞，内皮细胞和一系列调节肿瘤发展和转移的免疫细胞。尽管已经进行了大量研究免疫检查点抑制剂的临床试验，但MPLC中肿瘤微环境（TME）中细胞类型的异质性仍不清楚。因此，解码MPLC中肿瘤细胞和TME之间错综复杂的相互作用至关重要。

MPLC 中的综合蜂窝景观

 02 

为了阐明MPLC中的细胞发育，我们分析了来自我们机构的6名患有多个早期肺癌病灶的患者的23个采样点的总共1 67 397个细胞（图1A，B）。在这些细胞中，62 714个（23.2%）来自原位腺癌（AIS）或MIA，65 844个（37.5%）来自IAC，38 839个（39.3%）来自正常肺组织。通过基于图形的UMAP在这些未分批和可比较的数据集中共确定了八种主要细胞类型（图1B）。基于标记的注释与通过Cell Marker和SingleR版本1.0获得的细胞类型密切相关（图1B）。T细胞和上皮细胞在MPLC的发展过程中显示出很大的差异。B细胞的比例从正常肺组织增加到AIS / MIA和IAC，而T细胞丰度下降（图1D）。

使用 AIS/MIA、IAC 和正常肺细胞的组合在 MPLC 中进行细胞类型鉴定。

基因组分析的结果表明，最常突变的基因是EGFR（53%），RBM10（35%），ZMIZ2（29%）和MYO18A（24%）（图1E）。与NSCLC相比，MPLC具有明显的基因突变特征，目前缺乏对ZMIZ2和MYO18A突变等一些流行突变的研究。最常见的变异类型是错义突变。这些患者的C>A和C>T转换富集。每个焦点的VAF相关性并不显著（图1F）。我们发现每个患者的病变都有不同的CNV（支持信息图S1G）。显著的突变表明MPLC中的病灶是独立的，没有共同的起源。我们的研究结果显示，在单个患者的两个病变中都发现了一些突变基因，而大多数突变在每个病变中都是唯一的，这表明MPLC不同病变的基因组异质性。

研究结论

 03 

在本研究中，我们对来自6名MPLC患者的17个肿瘤样本和6个匹配的正常样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq）和全外显子组测序（WES）。通过比较MPLC和邻近组织中不同阶段的肿瘤，我们表征了MPLC的基质细胞，免疫细胞和恶性细胞的转录组特征。我们的研究结果揭示了不同细胞组成从正常样品到AIS / MIA，最后到IAC的动态变化。我们已经确定了两种具有不同功能的恶性细胞状态，并在MPLC患者中鉴定了免疫细胞和基质细胞的各种亚群，这可能为开发有效的治疗策略提供新的见解。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1453

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。