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显著提升“癌王”疗效!复旦团队破解“胰腺癌”新辅助治疗疗效“秘诀”

首页 » 《转》译 2023-10-25 转化医学网 赞(2)
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导读
胰腺癌(PC)是一种恶性程度极高的消化系统肿瘤,五年生存率仅约 10%,因而被称为“癌中之王”。外科手术是胰腺癌唯一的根治手段,但整体手术疗效尚不令人满意。

近日,复旦大学附属肿瘤医院胰腺外科虞先濬/施思团队在《 Cell Reports Medicine》 上以封面文章的形式发表了题为“Targeting neoadjuvant chemotherapy-induced metabolic reprogramming in pancreatic cancer promotes anti-tumor immunity and chemo-response”的研究成果。该研究成果破解了“癌王”新辅助治疗疗效的“秘诀”:胰腺癌患者在接受新辅助治疗后,胰腺癌出现了由“冷”变“热”、由“糖”转“脂”的状态改变;此外,靶向新辅助治疗后上调的代谢免疫关键分子 CD36(白细胞分化抗原36),可以显著提升胰腺癌治疗效果。该项研究揭示了新辅助治疗在胰腺癌微观层面产生的作用和机制,证实靶向 CD36 可以显著促进抗肿瘤免疫,并与标准新辅助治疗方案产生协同作用抑制胰腺癌进展。


https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.10123

研究背景

 01 

近80%的胰腺导管腺癌(PDAC)患者错过了先期切除(UR)的机会,必须接受化疗。即使对于可切除的PDAC,目前的指南也强烈推荐术后定期进行辅助化疗,这使得化疗成为PDAC临床管理的基石。然而,PDAC仍然是最致命的疾病之一,5年总生存率(OS)不足10%,这意味着需要额外的治疗来提高化疗对PDAC患者的疗效。

到目前为止,对PDAC对化疗的反应的了解仍然有限。采用新辅助化疗(NAC),在手术前进行化疗,可以获取治疗后的PDAC样本,以探索与增强化疗疗效相关的新靶点。NAC为研究改善PDAC患者治疗结果的策略提供了宝贵的机会。

最近的研究提供的证据表明,某些类型的化疗诱导的肿瘤细胞死亡可以引起免疫原性细胞死亡,从而激活肿瘤微环境内的抗肿瘤免疫,这表明化疗可能促进抗肿瘤免疫并协同促进免疫治疗。然而,化疗引起的骨髓稳态损伤也导致全身免疫抑制,这似乎增加了维持抗肿瘤免疫的困难。值得注意的是,最近的一项研究说,NAC可能会抑制干扰素(IFN)-α和IFN-γ在癌症中的反应,这可能支持免疫逃避。作为一种免疫冷肿瘤,大多数PDAC病例对任何常见的免疫治疗(如免疫检查点抑制剂)都没有反应。NAC是否可以加热PDAC并产生新的免疫调节靶点值得进一步研究。

研究进展

 02 

研究人员对新鲜PDAC样品进行单细胞rna测序(sc-RNA-seq),以描绘微环境中与化疗相关的分子改变。每个样本的基本临床信息见表S10。经过适当的质量控制,共分析46,993个细胞,其中来自NAC样本的细胞37,626个,来自UR肿瘤组织的细胞9,367个。细胞根据其独特的分子标记进一步聚为8个亚组(图2A-2C)。然后,研究人员细化了T细胞亚群,发现CD8+ T细胞(肿瘤微环境中必不可少的抗肿瘤成分)的百分比在接受NAC的pdac中显著增加(图2D, 2E和S3C)。此外,研究人员进行了T细胞受体(TCR)测序分析,发现在NAC的PDAC样品中,TCR的克隆型逐渐扩增,这表明化疗后肿瘤内免疫成分对肿瘤细胞的清除反应性增强(图2F、2G和S3D)。


图2:NAC对PDAC的免疫微环境进行了重编程

为了评估免疫浸润的全局改变,研究人员使用基于大量转录组的两种生物信息学算法ssGSEA和CIBERSORT计算了PDAC微环境中免疫细胞的相对丰度。研究人员还生成了包含和不包含NAC的pdac的空间转录组源。空间转录组、另外三种基于转录组的算法(QUANTISEQ、TIMER和XCELL)和免疫组化(IHC)结果也支持NAC后肿瘤中CD8+ T细胞的富集(图2J、2K)。随后,研究人员对两个队列之间49个基于知识的免疫特征的活性进行了比较。此外,研究人员发现在预处理的pdac中,颗粒酶B+ CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的浸润水平升高(图2L)。然后,考虑到Tregs在肿瘤中具有众所周知的免疫抑制功能,研究人员研究了NAC后PDAC微环境中浸润调节性T细胞(浸润调节性T细胞,浸润调节性T细胞)的水平是否与UR样品中的水平不同。令人惊讶的是,NAC组和UR组在Treg浸润和FOXP3+细胞密度上没有明显差异 (p分别= 0.42和0.87),而另一种免疫抑制细胞,浸润的CD163+巨噬细胞16,17,18,在NAC处理的pdac中可能减少。最近的研究表明,TLSs可能是预测免疫治疗反应和患者预后的敏感生物标志物。所有这些结果都反映了PDAC样品中NAC后免疫活性增强和免疫治疗的潜在益处。

研究结论

 03 

综上,本研究揭示了胰腺癌新辅助治疗疗效的作用机制,同时为胰腺癌的新辅助治疗提供了 AG 联合 CD36 单抗这一种全新策略。值得注意的是,尽管本研究是基于新辅助治疗后的发现,但研究结论可以推广到晚期转移性胰腺癌等更多人群。研究团队未来将开展临床试验,在不同分期的胰腺癌患者中验证 AG 联合 CD36 单抗方案的疗效。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2023.10123

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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