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简单、安全、高效!川大华西:开发出新型结直肠癌化疗-免疫联合策略

首页 » 《转》译 2023-10-26 转化医学网 赞(2)
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导读
结直肠癌(CRC)和弥漫性腹膜转移(PM)患者不适合外科干预。因此,姑息治疗仍然是临床实践中的标准治疗。全身化疗不能引起药物在病灶部位的蓄积,而腹腔内化疗(IPC)因清除率高和相关并发症而受到限制。

近日,四川大学华西医院研究人员在权威期刊《Advanced Science》上发表了题为“Enhanced Chemo-Immunotherapy Strategy Utilizing Injectable Thermosensitive Hydrogel for The Treatment of Diffuse Peritoneal Metastasis in Advanced Colorectal Cancer”的研究论文,本研究中,研究人员设计了一种定制的OxP/R848@PLEL水凝胶递送系统,以提高伴有弥漫性PM的晚期CRC的临床获益。这个系统的特点是简单、安全、高效。具体而言,PLEL水凝胶具有良好的可注射性和温敏性,使其能够在腹腔内形成药库,使其成为IPC的最佳载体。奥沙利铂(OxP)是晚期CRC的一线治疗药物,具有细胞毒性,通过诱导免疫原性细胞死亡增强肿瘤的免疫原性。此外,OxP和R848协同增强树突状细胞的成熟,促进细胞毒性T淋巴细胞的扩增,诱导中央记忆性T细胞的形成。此外,R848可将巨噬细胞驯化为抗肿瘤表型。OxP/R848@PLEL能有效清除小鼠腹膜转移灶,完全抑制腹水产生,显著延长小鼠寿命。因此,它为无手术指征的CRC患者的弥漫性PM提供了一种有前景的治疗方法。


https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303819

研究背景

 01 

结直肠癌(CRC)是最常见的消化系统恶性肿瘤,具有高发病率和高死亡率的特点。CRC早期诊断率低的原因可能是腹部症状不明确和内镜资源缺乏。在最初诊断时,44%的患者有远处转移。腹膜转移(PM)占所有病例的25%。PM是最棘手的转移形式,可导致致癌物消耗、肠梗阻和癌性腹水。癌性腹水发展迅速,导致腹胀、疼痛、食欲不振和其他严重影响患者生活质量的症状。令人担忧的是,CRC合并PM患者的中位总生存期(mOS)为16.3个月,而恶性腹水患者的mOS不超过4个月。

对于弥漫性PM患者,手术并不能延长患者生存期,且存在肠外瘘、伤口感染、伤口裂开等并发症的风险。在这种情况下,姑息性全身化疗是为了最大限度地延长生存期。然而,全身化疗的剂量受到毒性和患者身体状况的限制,导致肿瘤部位的药物浓度不理想,治疗效果一般。因此,腹腔内化疗(IPC)因其可提高腹腔病灶内药物浓度、降低全身不良反应发生率而受到肿瘤研究者的关注。遗憾的是,IPC有一定的局限性,包括药物保留时间有限、药物分布不均,以及潜在的出血、肠穿孔等并发症。因此,开发能够有效清除PM和抑制腹水产生的新型药物制剂势在必行。

OxP/R848@PLEL在腹膜转移模型的抗肿瘤作用

 02 

在确定了安全有效的剂量后,研究人员进行了药效学实验,以研究OxP/R848@PLEL中各成分的作用。为了动态评估肿瘤生长,每4天进行一次IVIS,监测肿瘤的发生和发展(图1A)。第4天,小鼠腹部可见边界清楚的椭圆形斑点,表明肿瘤细胞成功定植并形成多个转移灶。对照组随时间延长荧光强度迅速增强。第16天,在对照组的胃韧带和肠系膜中观察到广泛的肿瘤转移(图1B),表明晚期CRC弥漫性PM模型的建立成功。


图1:OxP/R848@PLEL在PM治疗中的体内药效学研究

通过解剖胃后韧带区域和肠系膜肿瘤结节(图1B)、活体成像荧光强度定量分析(图1C)、测量肿瘤重量(图1F)、评估生存时间(图1D)综合评价抗肿瘤效果。PLEL组小鼠体重正常,主要脏器未见病理损伤(图1G),表明PLEL水凝胶具有良好的生物相容性。PLEL组OxP/R848的抑瘤率高于PLEL组(90.0% vs 71.2%),而OxP组和R848组的抑瘤率也高于各自的游离药物组(分别为45.6% vs 31.3%, 11.2% vs 9.16%)。这提示PLEL水凝胶的缓释作用可以延长药物作用时间,增强抗肿瘤疗效。

在CRC患者中,PM的出现意味着疾病的快速进展。OxP是晚期转移性CRC患者的首选一线治疗从荧光强度趋势来看,虽然OxP单药治疗组的荧光强度低于模型组,但仅延缓了肿瘤进展。R848的肿瘤抑制作用可以忽略不计,可能是由于其在诱导免疫应答时缺乏肿瘤特异性。OxP/R848@ PLEL具有较低的肿瘤负荷和超过60天的50%存活率,有望证明其显著的抗肿瘤疗效。此外,这些小鼠未出现腹水,这大大减轻了它们的不适。

体内抗肿瘤作用的机制

 03 

在CRC的体内抗pm结果显示了化学免疫治疗的协同作用。基于体外细胞毒性和免疫探索结果,研究人员探讨了OxP/R848的协同抗肿瘤机制。研究人员通过免疫组化染色评估肿瘤组织凋亡(图2A)和增殖(图2B)。TUNEL染色中,蓝色荧光为细胞核,绿色荧光为DNA片段。Ki-67染色中,蓝色表示细胞核,棕色表示Ki-67(一种核增殖抗原)。经OxP/R848处理后,肿瘤组织中肿瘤细胞凋亡明显,增殖能力下降。


图2:OxP/R848的体内抗肿瘤机制

流式细胞术检测脾脏中CD8+ T细胞的增殖情况(图2C)和TME中m1 - tam的比例(图2D)。CD8+ T细胞是抗肿瘤免疫应答的关键执行者单独使用OxP或R848均能显著增强CD8+ T细胞的增殖(*p < 0.05)。两种药物联合使用通过发挥“肿瘤样疫苗样”效应,进一步增加了脾脏中CD8+ T细胞的比例。当使用抗小鼠CD8α耗尽CD8+ T细胞时,OxP/R848@PLEL的抗肿瘤作用减弱,表明CD8+ T细胞在介导OxP/R848@PLEL的抗肿瘤作用中起关键作用。此外,TAM是治疗恶性肿瘤的新靶点。R848单独或联合OxP治疗可增加TME内m1 - tam的比例,促进炎症,发挥抗肿瘤作用。

IFN-γ信号通路可增强肿瘤细胞的免疫原性,从而导致MHC I表达上调,CD8+ T细胞活化增强此外,IL-2可以扩大T细胞并维持其功能活性用ELASA法定量血清和TME中IFN-γ和IL-2的水平(图2E-H)。结果表明,OxP和R848联合使用可提高血清和TME中IFN-γ和IL-2的水平,这与观察到的强效抗肿瘤效果一致。

研究结论

 04 

综上所述,研究人员通过物理混合开发了一种新的OxP/R848@PLEL药物配方。该系统表现出优异的生物相容性、注射性和热敏性,同时显著延长了游离药物在腹腔内的滞留时间。OxP能有效抑制CRC细胞的增殖,促进ICD标记分子的释放。免疫佐剂R848协同诱导树突状细胞成熟,激活抗肿瘤免疫应答。R848还增加了TME中抗肿瘤m1 - tam的比例。在体内抗肿瘤研究中,OxP/R848@PLEL降低肿瘤负荷,抑制腹水产生,建立长期免疫记忆,防止肿瘤复发。总的来说,可注射的热敏水凝胶联合化疗-免疫策略是安全、有效和质量可控的。OxP/R848@PLEL对于不适合手术治疗的晚期结直肠癌弥漫性PM患者来说是一个很有希望的治疗选择。(转化医学网360zhyx.com)

参考资料:

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303819

注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。

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