【STTT】突破！华中科技大学杨祥良/甘璐团队研发出提高抗PD-1治疗效果的药物

10月25日，华中科技大学杨祥良/甘璐研究团队在期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》上在线发表题为“Tumor-repopulating cell-derived microparticles elicit cascade amplification of chemotherapy-induced antitumor immunity to boost anti-PD-1 therapy”的研究论文，研究结果证明了DOX@3D-MPs能够有效地诱导肿瘤细胞的免疫细胞死亡（ICD），从而释放出足够的肿瘤抗原。3D-MPs表达的HSP70捕获释放的肿瘤抗原并协助树突状细胞（DCs）吞噬更多的肿瘤抗原，触发DCs的高效抗原呈递功能和CD8+ T细胞的活化。DOX@3D-MPs显著增强了抗PD-1抗体治疗癌症的有效性，并诱导长期的免疫记忆以防止肿瘤复发。这些发现表明，DOX@3D-MPs是提高抗PD-1治疗效果的有前途的药物。

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01658-3

研究背景

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免疫检查点阻断（ICB）疗法，特别是针对程序性死亡受体1（PD-1）及其配体（PD-L1）的抗体，已经彻底改变了癌症治疗。虽然抗PD-1/抗PD-L1疗法具有潜在的治愈效果，但只有部分患者（20-30%）预计能从抗PD-1/抗PD-L1疗法中获益。此外，患者在最初对治疗有积极反应后，先天性或后天获得性抗药性的发展最终可能导致癌症进展。解决治疗抗性的限制对于推进ICB疗法的临床应用构成了重大挑战。

ICB疗法的低反应率主要归因于遇到“免疫冷”肿瘤，这些肿瘤具有有限的免疫原性、不足或终末耗竭的肿瘤浸润淋巴细胞以及抑制性肿瘤免疫微环境（TIM）。已经提出了许多努力将“免疫冷”转化为“免疫热”肿瘤的方法，以增强ICB疗法的有效性，包括与已有治疗方法（如化疗、放疗、抗血管生成治疗和靶向治疗）的联合治疗。

化疗是癌症治疗的经典策略之一，可以直接杀死肿瘤细胞，并通过诱导肿瘤细胞发生免疫原性细胞死亡（ICD）、促进免疫调节分子和肿瘤抗原的释放以及激活树突状细胞（DCs）增加抗原交叉呈递来积极调节抗肿瘤免疫。然而，由于传统化疗药物对肿瘤细胞的输送效果较差，可能无法实现预期的免疫原性细胞死亡（ICD）效果。此外，树突状细胞（DCs）的抗原呈递不足导致T细胞激活不充分。因此，开发有效的化疗药物输送系统，既增强对肿瘤细胞的靶向作用，又促进树突状细胞（DCs）的抗原呈递，对于推动ICB疗法和化疗的联合治疗效益具有巨大的潜力。

细胞源性的细胞外囊泡（EVs），如微粒（MPs）和外泌体，由于其固有的细胞或组织特异性归巢能力、良好的生物安全性和可忽略的免疫原性，展示了作为药物输送系统的潜在优势。最近，我们已经开发了一种基于肿瘤再生细胞（TRC）源性微粒（3D-MPs）的药物输送系统，用于传递抗癌药物以增强癌症治疗效果。3D-MPs表现出独特的柔软性和可变形性，以实现药物在肿瘤中的增加积累，成功从肿瘤血管扩散，有效渗透到深层肿瘤组织，并且由于细胞骨架相关蛋白质细胞旋转-A（cytospin-A）的低表达，能够有效地将抗癌药物内化到肿瘤细胞和TRCs中。除了改善的肿瘤靶向药物输送能力之外，基于3D-MPs的药物输送系统对于抗肿瘤免疫的贡献程度要进一步研究。

研究发现

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在研究中，我们揭示了DOX@3D-MPs有效地诱发肿瘤细胞的免疫原性死亡（ICD）效应，释放出大量的免疫调节因子和肿瘤抗原。更重要的是，DOX@3D-MPs中上调的热休克蛋白70（HSP70）在捕获肿瘤抗原以及促进DCs的吞噬作用方面发挥着关键作用，从而增强了DCs的抗原呈递能力并激活了肿瘤特异性CD8+T细胞。因此，DOX@3D-MPs显著提高了抗-PD1抗体的抗癌疗效，诱导出持久的免疫记忆，有效地遏制了肿瘤复发。

DOX@3D-MPs显著提高抗PD-1抗体抗肿瘤效能

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为了进一步评估长期的抗肿瘤免疫记忆及其对预防肿瘤复发的潜在影响，分析了完全消除肿瘤的H22移植小鼠血液中Tcm和Tem细胞的数量。与天然小鼠相比，DOX@3D-MPs治疗组（3只小鼠）和DOX@3D-MPs + 抗PD-1治疗组（9只小鼠）完全消除肿瘤后，血液中Tcm和Tem细胞的数量显著增加。DOX@3D-MPs + 抗PD-1治疗组中Tem细胞数量的增加最为明显。此外，当这些完全治愈的小鼠在初始治疗后的95天接受第二次H22细胞接种和4T1等异种肿瘤细胞的第一次注射时，所有小鼠都拒绝了H22肿瘤，但对于4T1肿瘤，则没有拒绝作用，持续28天。然而，在未经处理的天然小鼠中，注射相同数量的H22或4T1细胞后，H22或4T1肿瘤的扩展率达到100%。这些数据表明，DOX@3D-MPs + 抗PD-1治疗可能有效地引发抗肿瘤免疫记忆，以阻碍肿瘤复发。

为了进一步验证这一点，对上述接受第二次肿瘤细胞接种的小鼠脾细胞进行了与H22细胞裂解物的再刺激，评估了CD8+T细胞的激活和这些激活的CD8+T细胞对肿瘤细胞的细胞毒性。预期地，DOX@3D-MPs + 抗PD-1治疗组小鼠脾细胞中增殖的CD8+Ki67+T细胞比例以及具有细胞毒性的CD8+IFN-γ+T细胞和CD8+GzmB+T细胞明显增加，远高于天然小鼠。与此同时，接受DOX@3D-MPs + 抗PD-1治疗的小鼠脾细胞再刺激后对H22细胞表现出最强的细胞毒性，但对4T1细胞没有。所有上述数据表明，DOX@3D-MPs与抗PD-1抗体的联合治疗策略可以引发长期的肿瘤特异性免疫记忆，以防止肿瘤复发。

研究结果

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综上所述，我们证明了DOX@3D-MPs能够有效地诱导肿瘤细胞的免疫细胞死亡（ICD），从而释放出足够的肿瘤抗原。3D-MPs表达的HSP70捕获释放的肿瘤抗原并协助树突状细胞（DCs）吞噬更多的肿瘤抗原，触发DCs的高效抗原呈递功能和CD8+ T细胞的活化。DOX@3D-MPs显著增强了抗PD-1抗体治疗癌症的有效性，并诱导长期的免疫记忆以防止肿瘤复发。这些发现表明，DOX@3D-MPs是提高抗PD-1治疗效果的有前途的药物。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41392-023-01658-3

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。