助力肿瘤治疗！中国科学院大学王春儒教授团队提出一种新型口服免疫疗法

近日，中国科学院大学王春儒教授团队在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Oral Immunotherapy Reshapes Intestinal Immunosuppression via Metabolic Reprogramming to Enhance Systemic Anti-Tumor Immunity”的研究论文，研究提出了一种通用的口服免疫疗法用于肿瘤治疗。通过调节免疫细胞代谢，重塑肠道免疫抑制微环境并增强全身免疫功能，IEF在多种肿瘤模型中展现出显著的治疗效果。口服免疫疗法通过激活人体最大的免疫系统——粘膜免疫系统，实现了全身免疫的增强，避免了复杂的体外操作和免疫相关副作用。这将为肿瘤免疫疗法的创新和转化方法的开发铺平道路，并对其他免疫抑制相关疾病的治疗产生影响。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302910

研究背景

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肿瘤免疫治疗通过增强人体固有的免疫系统杀死肿瘤，在临床试验中已经被广泛使用。目前，代表性的治疗方法主要包括细胞治疗和免疫检查点阻断。细胞治疗为癌症患者提供经过编辑和扩增的自体或异体T细胞，以供临床使用。然而，在实体肿瘤治疗中，它的治疗效果有限，并且其操作步骤繁琐。另一方面，免疫检查点阻断可以阻断T细胞或肿瘤细胞的免疫抑制通路，并增强全身抗肿瘤免疫反应。然而，在免疫抑制的“寒冷”肿瘤患者中，其疗效较低，这些肿瘤在肿瘤部位具有低水平的特异性抗原T细胞。细胞治疗和免疫检查点阻断常常伴随着严重的免疫相关不良事件。由此，需要紧急探索新的肿瘤免疫治疗策略，以提高肿瘤免疫反应的效率和安全性。 

黏膜免疫系统是人体最大的免疫组织。肠道黏膜含有大量的淋巴细胞和固有免疫细胞，在全身免疫稳态中起着至关重要的作用。特别是，肠道中的免疫细胞通过外周血液系统或淋巴系统与整个身体接触。这为在肠道部位调节免疫细胞，从而实现全身免疫调节提供了可能。通常情况下，肠道组织分泌大量的抗炎因子，以抵抗消化道的复杂微环境（益生菌、食物、病原体等），从而在肠道形成免疫抑制的微环境。因此，激活肠道中的免疫细胞并重塑肠道免疫抑制微环境可能会增强机体免疫力，并为肿瘤免疫治疗提供新的策略。 

研究过程

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为了实现这些目标，我们探索了口服免疫疗法，通过代谢重编程重塑肠道免疫抑制微环境并增强全身的抗肿瘤免疫力。我们使用可以激活免疫细胞的富勒烯作为关键成分，与一些药用辅料混合，设计了供口服使用的免疫增强富勒烯（IEF）。我们首次证明，IEF可以通过降低氧化磷酸化代谢将促进肿瘤生长的免疫细胞转化为具有糖酵解代谢的抗肿瘤型免疫细胞。

在斑马鱼和小鼠异种移植肿瘤中，IEF表现出显著的抗肿瘤和抗转移效果。此外，IEF可以直接作用于肠道，重建肠道中的免疫抑制微环境，并增强全身的免疫功能。随后，肿瘤中的强大免疫反应被大大增强，实现了出色的肿瘤杀伤效果，而且没有明显的免疫相关副作用。通过调节自身免疫细胞，这种口服免疫增强剂被证实在肿瘤免疫治疗中具有高度的临床转化潜力，以实现安全有效的抗肿瘤效果。

IEF治疗促进了“冷”肿瘤的全身免疫和抗肿瘤免疫

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为观察IEF治疗对全身免疫的影响，我们对血清进行了蛋白质组学分析。结果显示，BP条目的差异性蛋白质富集在细胞对白介素-4的反应、正调节细胞-基质粘附、正调节内皮细胞迁移、吞噬作用、B细胞激活等方面。对于MF条目，它们富集在免疫球蛋白受体结合、抗原结合等方面。因此，差异蛋白进一步分为两类。一类是免疫反应，包括免疫球蛋白重链常mu（Ighm）、免疫球蛋白重链可变9-4（Ighv9-4）和免疫球蛋白重链变异14-3（Ighv14-3）。另一类是细胞粘附和迁移（CMA），包括活化白细胞细胞黏附分子溶解型同工酶（Alcam）、神经细胞黏附分子1（Ncam1）和血管内皮生长因子受体（Flt4）。

与对照组相比，在IEF治疗组中发现这两种差异性蛋白质显著增加。小鼠的例行血液检查显示，肿瘤携带小鼠的白细胞（WBC）数量相对于正常小鼠显著降低，中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的数量也减少。经过IEF治疗后，小鼠的WBC计数恢复到正常水平，并且中性粒细胞、淋巴细胞和单核细胞的数量也增加。以上结果表明，IEF治疗后全身免疫系统得到明显增强。

为了确定IEF治疗对CT26 "冷"肿瘤免疫状况的影响，评估了肿瘤组织的蛋白质组学特征。选择折叠变化率>1.5或<0.5，并且P值<0.01的蛋白质作为差异蛋白质，筛选出了197个差异蛋白质。其中，57个主要与免疫相关，将它们输入到PPI中观察差异蛋白质之间的密切关系。通过设置置信度得分>0.7并移除扩散蛋白质，得到23个蛋白质。我们发现，在IEF治疗后，所有23个差异蛋白质均上调。

此外，对这些差异蛋白质进行BP分析显示，IEF治疗主要影响中性粒细胞聚集、炎症反应的正向调节、先天免疫反应等。因此，我们通过WB验证了肿瘤中的某些关键差异蛋白质。中性粒细胞颗粒蛋白（NGP）是肿瘤血管发展的负调控因子，主要在中性粒细胞前体中表达，在IEF治疗后明显增加。此外，在IEF治疗后，中性粒细胞聚集和先天免疫反应相关的S100钙结合蛋白A8和A9（S100A8和S100A9）的表达明显增强。抗菌肽cathelicidin（Camp）的蛋白表达也在IEF治疗后增强。

随后，我们确定了肿瘤组织中先天和特异性免疫的状态。我们的结果显示，在IEF治疗后，M1型巨噬细胞相关标记物，包括CD86、iNOS、IL-12和IFN-γ的水平都有所增加。通过免疫组化或免疫荧光染色，我们观察到中性粒细胞（由LY6G标记）和M1型巨噬细胞（由CD86标记）等内在免疫细胞的数量明显增加。此外，免疫荧光结果表明，在IEF治疗后，抗炎M2型巨噬细胞明显减少。IEF治疗后，细胞毒性T细胞（包括CD4+T细胞和CD8+T细胞）的水平明显增加。这些结果综合表明，IEF治疗后，肿瘤组织中的先天免疫和获得性免疫均得到显著增强。

研究结果

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综上所述，我们提出了一种通用的口服免疫疗法用于肿瘤治疗。通过调节免疫细胞代谢，重塑肠道免疫抑制微环境并增强全身免疫功能，IEF在多种肿瘤模型中展现出显著的治疗效果。口服免疫疗法通过激活人体最大的免疫系统——粘膜免疫系统，实现了全身免疫的增强，避免了复杂的体外操作和免疫相关副作用。这将为肿瘤免疫疗法的创新和转化方法的开发铺平道路，并对其他免疫抑制相关疾病的治疗产生影响。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202302910

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。