“禁食饮食”再封神！复旦学者发现模拟禁食推动结直肠癌的抗肿瘤免疫力的潜在机制

11月1日，复旦大学中山医院缪长虹团队联合刘荣花团队在《Cancer Research》上发表题为“Fasting-Mimicking Diet Drives Antitumor Immunity against Colorectal Cancer by Reducing IgA-Producing Cells”的研究论文，通过研究FMD诱导的代谢重编程在激活结直肠癌（CRC）抗肿瘤免疫中的作用，发现FMD通过减少IgA生成细胞来增强CRC的抗肿瘤免疫，揭示FMD在治疗CRC方面具有巨大的前景。

https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/21/3529/729716/Fasting-Mimicking-Diet-Drives-Antitumor-Immunity

研究背景

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模拟禁食饮食(FMD)正在成为一种有效的饮食干预手段，有可能延长健康人寿命和提高癌症患者抗肿瘤免疫力。FMD是指一种医学上设计的类似禁食的状态，允许定期摄入极低热量和低蛋白质的饮食。与慢性热量限制或只禁食水等其他饮食干预措施相比，FMD对癌症患者更安全、更可行、更便宜。

结直肠癌(Colorectal cancer, CRC)是全球第三大常见癌症，通常伴有预后差和治疗耐药性。因此，确定能够有效抑制结直肠癌肿瘤生长的新治疗方法至关重要。先前的研究表明，禁食或FMD对结直肠癌的控制良好，这与肿瘤细胞自噬增加、氧化应激和有氧糖酵解抑制有关。除了通过调节肿瘤细胞的代谢来控制肿瘤细胞生长外，FMD还被认为是一种很有前途的强大抗肿瘤工具，它具有重塑CRC肿瘤内免疫反应的潜在能力。FMD通过减少IgA+ 细胞抑制结直肠癌的进展。临床前和临床证据都表明，FMD可能通过促进抗肿瘤免疫来延缓肿瘤进展并使多种肿瘤对化疗变得敏感。化疗和FMD的结合导致乳腺癌和黑色素瘤的肿瘤进展延迟，伴有骨髓中常见淋巴样祖细胞和细胞毒性CD8+ 肿瘤浸润淋巴细胞水平升高。同样，短期禁食，一种低热量、低蛋白的FMD，通过促进肿瘤免疫原性和减少局部免疫抑制来增强抗肿瘤反应，并选择性地使癌细胞对化疗药物敏感。此外，最近的一项I期临床试验表明，FMD重塑了癌症患者的代谢和抗肿瘤免疫。然而，FMD干预后CRC整体免疫模式的变化尚不完全清楚。

研究进展

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为了揭示 FMD 在结直肠癌中的抗肿瘤作用，我们构建了MC38诱导的原位和AOM加DSS 小鼠结直肠癌模型，然后进行常规或 FMD 治疗（图 1A 和 B）。结果显示，在两种结直肠癌模型中，FMD治疗后肿瘤进展均得到显著抑制（图1C和D），而体重无明显变化。接下来，从AOM加DSS诱导的结直肠癌小鼠肿瘤组织中分离CD45+细胞，并进行scRNA-seq以揭示FMD治疗后结直肠癌免疫景观的改变（图1E）。使用基于图的聚类确定了 18 个 10× 基因组数据的聚类。对典型标记基因的检查揭示了主要细胞群，包括细胞计数最高的B细胞（Ms4a1）、CD4 T细胞（Cd4）、CD8 T细胞（Cd8a）、中性粒细胞（Csf3r）、巨噬细胞（Adgre1）、浆细胞（PC;Jchain）和γδT（Trdc;图 1E 和 F），也使用流式细胞术 。在这些免疫细胞群中，与对照组相比，FMD组PC的下降明显（图1E）。B，T细胞通过第二轮聚类分析进一步划分，分别产生12个和11个簇。在B和PCs中，代表滤泡性B细胞的B细胞-c00-08、c10-Ighm和Ighd在两组中无差异。代表生发中心（GC）B的B细胞-c09-Mki67在FMD组中富集。在 FMD 组中，与 IgA+ 相对应的 PCs-c11-Igha 显著降低（图 1G 和 H），使用 FC 证实这一点（图 1I）。同时，对 T 重新聚类的分析显示，FMD 组中枢记忆 T 细胞的频率增加，耗竭的 CD8+ T 百分比降低（补充图 S2C–S2E）。这些结果证实，FMD延缓了结直肠癌的进展，同时伴随着免疫景观的变化，其中产生IgA的细胞减少。

FMD通过减少 IgA+ 细胞抑制结直肠癌进展

为了验证 IgA+ B 细胞在结直肠癌中的作用，我们构建了 WT 和 Iga−/− 小鼠的原位小鼠结直肠癌模型，并分别置于自由饮食或 FMD 周期中。结果显示，IgA消融术几乎不影响体重增加（图2A），而与WT对照组相比，Iga-/-对照组的肿瘤重量和大小较小。在Iga-/-对照组中，B细胞中TGFβ1的分泌和PD-L1的表达大大降低，这意味着IgA+ B细胞在结直肠癌中具有免疫抑制作用（图2B-E）。此外，Iga-/-对照组和Iga-/--FMD组之间没有显著差异。为了进一步证实 FMD 通过抑制 IgA+ B 细胞影响结直肠癌生长，在携带 MC38 结肠肿瘤细胞的 Iga-/- 小鼠中，在自由饮食或 FMD 周期中进行 WT IgA− 或 WT IgA+ B 细胞的过继转移。值得注意的是，与IgA−B细胞的适应性转移相比，FMD组IgA+B细胞适应性转移后抗肿瘤作用逆转，这表明IgA+B细胞作为靶细胞起到拮抗FMD抗肿瘤作用的作用。

研究结果

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在这项研究中，我们旨在阐明 FMD 诱导的代谢重编程在激活抗结直肠癌抗肿瘤免疫中的作用。对肿瘤内免疫细胞的单细胞RNA测序( sc RNA-seq )分析发现，FMD处理显著降低了肿瘤浸润的IgA+ B细胞，导致小鼠CRC模型中抗肿瘤免疫的激活和肿瘤消退。在机制上，FMD通过抑制B细胞向IgA的转化来延缓肿瘤的生长。因此，FMD诱导的IgA+ B细胞减少克服了CD8+ T细胞的抑制。FMD干预的免疫调节和抗肿瘤作用可被IgA+ B细胞转移逆转。此外，FMD促进脂肪酸氧化( FAO )触发RUNX3乙酰化，从而使C α基因转录失活和IgA类别转换失活。FMD患者IgA+ B细胞扩增也受阻，而FAO的限速酶CPT1A的B细胞表达增加。此外，CRC中CPT1A的表达与IgA+ B细胞和IgA分泌均呈负相关。

总之，FMD通过减少B细胞向IgA的转变来提高抗肿瘤免疫力，并涉及向FAO的代谢转变。由于靶向IgA+B细胞的肿瘤免疫调节效果及其治疗安全性，FMD作为结直肠癌的辅助治疗具有广阔的前景。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/21/3529/729716/Fasting-Mimicking-Diet-Drives-Antitumor-Immunity

https://www.chinagut.cn/papers/read/1077385543#

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。