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更进一步！南医大学者揭示介导结直肠癌肝转移的潜在治疗靶点

首页 » 《转》译 2023-11-08 转化医学网赞(3)

导读	贝伐珠单抗（Bevacizumab）是一种抗VEGF单克隆抗体，在晚期结直肠癌的联合治疗中发挥重要作用。然而，耐药性仍然是限制贝伐珠单抗疗效的主要障碍，这凸显了确定抗血管生成治疗耐药机制的重要性。

近日，南方医科大学南方医院廖旺军和宾建平共同通讯在《Cancer Research》上发表题为“Matrix Stiffness Triggers Lipid Metabolic Cross-talk between Tumor and Stromal Cells to Mediate Bevacizumab Resistance in Colorectal Cancer Liver Metastases”的研究论文，研究发现细胞外基质（ECM）硬化通过刺激肝星状细胞为肝脏中的转移性CRC细胞提供燃料来驱动贝伐珠单抗耐药性，这表明一种潜在的基于代谢的克服耐药性的治疗策略。

https://aacrjournals.org/cancerres/article/83/21/3577/729704/Matrix-Stiffness-Triggers-Lipid-Metabolic-Cross

研究背景

结直肠癌的平均5年总生存率（OS）为 60%，使其成为世界上第三大最流行的癌症。原发性结直肠癌可以通过手术治疗;然而，转移性结直肠癌（mCRC）患者的生存机会要低得多。20%-30% 的患者在诊断时存在同步肝转移，50-70% 的结直肠癌患者最终发生肝转移，这是死亡的主要原因。

抗 VEGF 抗体贝伐珠单抗联合化疗是目前 mCRC 的标准治疗方法，其 OS 改善效果更好。然而，生存获益有限，疾病最终会进展。先前的研究表明，抗血管生成治疗的剂量和时间对其毒性特征有显著影响，并且 VEGF 戒断本身与恶性肿瘤中细胞外基质（ECM）沉积增加有关。抗血管生成治疗获得性耐药的病理生理机制尚不清楚，部分原因是对抗血管生成治疗对肿瘤微环境的影响知之甚少。

肿瘤微环境的特征是物理和生物学异常，疾病进展可由组织机械特性的变化驱动。先前的研究发现，ECM 硬度和胶原交联与各种实体瘤的疾病发展有关。据报道，肝转移的组织硬度高于原发性结直肠肿瘤，这是由高度活化的转移相关成纤维细胞（MAF）引起的，导致血管生成和抗血管生成治疗耐药性增强。即使在营养缺乏的肿瘤微环境中，肿瘤也通过许多不同且常见的途径灵活地与异常代谢网络合作以维持增殖。越来越多的证据表明机械转导和细胞代谢之间存在重要关系。然而，仅促进糖酵解不足以满足增殖细胞的所有代谢需求。肿瘤倾向于生长或转移到富含脂肪细胞的宿主环境中。在乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌腹膜转移和前列腺癌骨转移中，基质脂肪细胞充当脂质储存库，水解脂质产生游离脂肪酸（FFA），游离脂肪酸可被肿瘤细胞吸收和代谢。这种脂肪细胞-癌细胞串扰是癌细胞建立的适应性代谢过程，以充分利用肿瘤微环境中的脂质储存。已知肝星状细胞（HSC）占肝基质细胞总数的 15%，静止 HSC 储存大量视黄醇，也称为肝脏中的脂质储存细胞。在激活过程中，造血干细胞转化为肌成纤维细胞，导致脂滴损失和ECM产生。含有类视黄醇和甘油三酯的脂滴水解以及 FFA 的释放是活化 HSC 的标志。

在这项研究中，我们从肿瘤的物理微环境的角度描绘了对治疗应激控制肿瘤发展的代谢重编程适应。我们认为，机械地消除肿瘤内的代谢串扰可能为肝转移性结直肠癌的抗血管生成治疗提供潜在的组合方法。

研究方法与结果

在这项研究中，我们研究了与代谢过程相关的细胞外基质（ECM）的生物物理特性和对贝伐珠单抗的获得性耐药性。对 20 例接受贝伐珠单抗联合治疗的结直肠癌患者（包括 10 名应答者和 10 名无应答者）的治疗前后肝转移配对样本的评估表明，与应答者相比，抗血管生成治疗后无反应者肝转移和高度活化脂肪酸氧化（FAO）途径的 ECM 沉积升高。在肝转移性结直肠癌（mCRC）小鼠模型中，抗VEGF增加了结直肠癌细胞中的ECM沉积和FAO，并且用FAO抑制剂依托莫昔治疗增强了抗血管生成治疗的疗效。肝星状细胞（HSC）对于结肠癌细胞中基质刚度介导的 FAO 至关重要。基质刚度通过黏着斑激酶（FAK）/yes相关蛋白（YAP）途径激活造血干细胞中的脂肪分解，HSCs分泌的游离脂肪酸作为代谢底物被吸收，并在结肠癌细胞中激活FAO。使用 FAK 和 YAP 抑制抑制 HSC 脂肪分解增强了抗 VEGF 治疗的疗效。