"抗癌神药" PD-1 新发现！武大学者发现肿瘤联合免疫治疗可提高治疗疗效

近日，武汉大学研究人员在知名期刊《Cell Research》上发表了题为“PD-1 signaling negatively regulates the common cytokine receptor γ chain via MARCH5-mediated ubiquitination and degradation to suppress anti-tumor immunity”的研究论文，该研究中，研究人员发现PD-1连接导致BATF依赖的膜相关E3泛素连接酶MARCH5的转录诱导，MARCH5介导k27连接的多聚泛素化和常见细胞因子受体γ链(γc)的溶酶体降解。PD-1连接还激活SHP2, SHP2使γcY357去磷酸化，导致γc家族细胞因子触发的信号传导受损。相反，阻断PD-1可恢复γc水平和活性，从而使CD8+ T细胞对IL-2敏感。研究人员还发现，匹伐他汀钙作为MARCH5的抑制剂，与PD-1阻断和IL-2联合显著提高小鼠抗肿瘤免疫治疗的疗效。本发现揭示了PD-1信号拮抗γc家族细胞因子触发的免疫激活的机制，并证明了潜在的机制可以用于提高联合治疗的疗效。

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00890-4#Sec10

研究背景

01

肿瘤免疫治疗的进展使肿瘤的治疗发生了革命性的变化。溶瘤病毒、细胞因子、过继性细胞转移和免疫检查点抑制剂等几种免疫疗法已获得持久的临床缓解。临床肿瘤免疫治疗的前沿是免疫检查点阻断(ICB)。免疫检查点分子如共抑制信号通路中的PD-1被进化用来控制T细胞反应的大小和持续时间，以限制组织损伤，并在生理和病理条件下维持自身耐受。然而，肿瘤细胞可以劫持这些抑制通路来逃避宿主的免疫监视，如通过过表达PD-1配体PD-L1。这为免疫检查点抑制剂在肿瘤免疫治疗中的临床应用提供了理论依据。临床上，阻断PD-1/PD-L1轴的抗体可使肿瘤微环境(TME)中耗竭的T细胞恢复活力，并在淋巴瘤和黑色素瘤等大量肿瘤中显示出显著的客观缓解和持久缓解，且毒性可接受。然而，并非所有患者对PD-1单药治疗均有应答，因此开发联合疗法以提高癌症患者的总缓解率，并引发更完全和更持久的缓解是相当有意义的。

常见的细胞因子受体γ链(γ - c，也称为CD132)是白细胞介素-2 (IL-2)、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21受体的组成部分。γ - c在各种免疫细胞群上组成性表达;编码γc (IL2RG)的基因突变导致x连锁的严重联合免疫缺陷。γ - c家族细胞因子在先天免疫和适应性免疫反应中都表现出多效性，有助于T、B、NK和先天淋巴样细胞(ILCs)的发育，根据不同的环境促进免疫细胞的生存或死亡，并调节前体细胞向终末分化细胞的分化。γ - c家族细胞因子IL-2、IL-9、IL-15、IL-21等由于在调节T、NK等免疫细胞活性方面的重要作用，显示出较强的抗肿瘤作用。γ - c家族细胞因子的研究使自身免疫性疾病和癌症的转化取得了显著进展。

在过去的几年里，癌症的联合免疫治疗已经显示出巨大的希望。免疫检查点PD-1阻断加上γc家族细胞因子IL-2是一种有希望的癌症免疫治疗组合，目前正在进行几项临床试验。由于IL-2具有刺激细胞毒性T淋巴细胞和NK细胞增殖的强大能力，因此被认为是一种治疗癌症的药物。然而，在某些癌症患者中，只有大剂量的IL-2才显示出治疗效果，其广泛应用也受到全身毒性的限制，而PD-1阻断和IL-2联合治疗在癌症患者中是非常有效的。了解这种组合的协同效应的潜在机制对于设计更好的癌症免疫治疗策略非常重要。

研究进展

02

本研究结果揭示了MARCH5在pd -1引发的免疫抑制中的重要作用，这表明MARCH5是癌症免疫治疗的潜在靶点。研究人员设计了一个报告系统，其中HEK293细胞共转染了两个质粒，分别编码MARCH5和γc-荧光素酶融合蛋白。在这个系统中，抑制剂对MARCH5的抑制会导致荧光素酶活性增加。使用该系统，研究人员筛选了一系列食品和药物管理局批准的药物，并确定了10种化合物，这些化合物将荧光素酶活性提高了1.5倍以上。进一步的实验证实，匹伐他汀钙(Pitavastatin calcium, PC)是最有效的抑制剂，可以特异性提高表达march5的HEK293细胞中荧光素酶的活性，而不是控制HEK293细胞。匹伐他汀是一种独特的亲脂性他汀类药物，也是一种有效的HMG-CoA还原酶抑制剂，对降低血浆总胆固醇和甘油三酯水平有很强的作用。最近的研究也表明，PC通过促进肿瘤细胞凋亡而具有抗肿瘤活性。研究表明，PC和其他他汀类药物如洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀钠、瑞舒伐他汀钙等都能靶向HMG-CoA还原酶。因此，研究人员检测了其他他汀类药物对γ - c水平的影响。结果表明，洛伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀钠和瑞舒伐他汀钙等他汀类药物均未上调γ - c水平，只有PC上调γ - c水平，说明抑制HMG-CoA还原酶对γ - c水平没有影响。在MARCH5缺陷细胞中，γ - c的基础水平升高，PC处理没有进一步提高其蛋白水平。结果表明，PC是MARCH5的特异性抑制剂，能够独立于抑制HMG-CoA还原酶而抑制MARCH5介导的γ - c降解。

研究人员进一步测试了PC在小鼠MC38结直肠癌和B16F10黑色素瘤模型中的抗肿瘤作用。单独给药可显著抑制小鼠肿瘤生长。注射PC可导致肿瘤浸润淋巴细胞中γ - c水平升高。给药后肿瘤浸润淋巴细胞中CD8+ T、NK、CD4+ T、Treg和B细胞的百分比无显著差异。PC处理可上调GzmB+细胞在浸润的CD8+ T细胞中的比例，降低TIM3+细胞在浸润的CD8+ T细胞中的比例，提示PC可增强CD8+细胞毒性T细胞的浸润，抑制CD8+ T细胞的衰竭。

研究人员还研究了PC联合IL-2和PD-1阻断的抗肿瘤作用。与此一致的是，PC显著提高了IL-2或IL-2 + PD-1阻断抗体对小鼠肿瘤抑制和总生存率的影响。此外，研究人员还研究了其他HMG-CoA还原酶抑制剂如瑞舒伐他汀钙是否会影响IL-2的抗肿瘤效果。这些结果表明，使用MARCH5抑制剂可通过IL-2 + PD-1阻断提高癌症免疫治疗的疗效。

匹伐他汀钙增强由IL-2和PD-1阻断联合治疗触发的抗肿瘤免疫

研究结论

03

综上，目前的研究表明，由PD-1信号触发的march5介导的γc降解和shp2介导的γc失活使TME中的CD8+ T细胞对γc家族细胞因子的免疫激活无反应。PD-1阻断治疗恢复γc的稳定性和活性，从而使CD8+ T细胞对IL-2敏感。本研究结果明确了IL-2与PD-1阻断在肿瘤免疫治疗中协同作用的潜在机制。研究证实，调控这些机制将为提高肿瘤免疫联合治疗的疗效提供新的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41422-023-00890-4#Sec10

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。