增强抗肿瘤疗效！中南湘雅联合中山大学最新发文

11月10日，中南大学湘雅二医院联合中山大学第七附属医院共同在《Advanced Science》上发表题为“Targeting CBX3 with a Dual BET/PLK1 Inhibitor Enhances the Antitumor Efficacy of CDK4/6 Inhibitors in Prostate Cancer”的研究论文。旨在检查影响 CDK4/6 抑制剂和 BET 抑制剂对 CRPC 的联合抗肿瘤作用的候选药物。数据表明，CBX3 在 CDK4/6 抑制剂耐药细胞中异常上调。CBX3 在多种恶性肿瘤中几乎与细胞周期呈正相关，并被 BET 抑制剂下调。从机制上看，CBX3在CRPC细胞中被BRD4转录上调。此外，CBX3 通过与 RB4 结合释放 E6F1 来调节 CRPC 对 CDK2/1 抑制剂的敏感性。此外，还揭示了 PLK1 磷酸化 CBX3 以增强 RB1 和 CBX3 之间的相互作用，并使 CRPC 细胞对 CDK4/6 抑制剂脱敏。鉴于BRD4调节CBX3表达，PLK1影响RB1与CBX3的结合，提出BRD4/PLK1双重抑制剂可以通过CBX4部分增加CRPC细胞对CDK6/3抑制剂的敏感性。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202302368

研究背景

 01 

前列腺癌 （PC） 是男性第二常见的恶性肿瘤，占全球死亡人数的 1-2%。目前，大多数 PC 患者接受局部根治性前列腺切除术、间质近距离放射治疗或单独或联合辅助雄激素剥夺治疗 （ADT） 进行局部治疗。众所周知，PC的生长依赖于雄激素。ADT 是晚期 PC 患者全身治疗的支柱。 开始 ADT 后，患者通常需要 ≈2 至 3 年才能发展为去势抵抗性前列腺癌 （CRPC）。即使在达到睾酮去势水平和/或影像学检查显示疾病进展的证据后，PSA 水平的连续升高也用于定义 CRPC。近年来，强效雄激素受体（AR）通路抑制剂（ARPIs）已被用于治疗CRPC患者。尽管 CRPC 患者对 ARPI 有临床显著反应，但随后会发生去势抵抗，主要是通过 AR 信号再激活中的配体依赖机制和配体非依赖性机制。因此，治疗CRPC仍然需要新药。

CDK4/6抑制剂包括palbociclib、pibociclib和abemaciclib，代表了癌症治疗的重大进展。最近，已有成功的临床前试验证明了使用 CDK4/6 抑制剂作为 PC 的独立治疗的疗效，并且已经开展了一项临床试验，以评估单独使用 CDK4/6 抑制剂对诊断为局限性 PC 的男性或与多西他赛和泼尼松联合治疗 CRPC 患者的有效性。此外，据报道，CDK4/6抑制剂在PC的临床前模型中增强了ADT和PARP抑制剂的作用。因此，CDK4/6抑制剂单独使用或与其他药物联合使用是CRPC治疗的合适选择。

研究进展

 02 

在这项研究中，我们发现 CBX3 充当了连接 BET 和 CDK4/6 抑制剂对 PC 的治疗作用的桥梁。我们发现细胞周期相关基因CBX3被BET抑制剂直接下调，CBX3以RB1/E2F1依赖性方式调节PC细胞对CDK4/6抑制剂的敏感性。尽管与palbociclib耐药组相比，palbociclib敏感PC细胞中CBX3的上调仍然微弱但坚定，但裸鼠异种移植研究表明，CBX3的敲除也克服了c4-2 palbociclib耐药细胞中palbociclib的耐药性(图7M-N)。因此，我们认为 CBX3 在确定 PC 细胞中 palbociclib 的敏感性方面发挥作用。CBX3 是异染色质相关蛋白的一种成分，与组蛋白 H3 （H3K9me3） 的三甲基化赖氨酸 9 特异性结合，导致异染色质的形成。CBX3 通过抑制各种基因的表达来调节许多细胞过程，例如细胞生长、细胞分化和 DNA 损伤。CBX3 最近被确定为致癌的潜在标志物，因为它在多种人类癌症类型中高表达，包括结直肠癌、肺癌、肝细胞癌和胰腺癌。这一发现表明CBX3在促进癌细胞发育中起着重要作用。异常的 CBX3 表达通过癌症发展和生长相关基因的表观遗传调控促进各种癌症类型的进展。

肿瘤图像如图（M）所示，生长曲线如图（N）所示。

在PC中，CBX3调节AR信号转导活性并促进c-MYC表达，从而促进肿瘤生长的进展。[37] 值得注意的是，我们直接证明 BRD4 转录增加了 CRPC 细胞中 CBX3 的表达。此外，CBX3 是与 CRPC 的 BET 抑制剂治疗相关的 AR 非依赖性主控。在这里，我们发现 CDK4/6 抑制剂治疗增加了 CBX3 的表达，CBX3 在 CDK4/6 抑制剂耐药细胞中也上调。此外，我们注意到RB1过表达或耗竭对CBX3的蛋白质水平影响不大，这表明palbociclib调节CBX3表达的机制需要进一步研究。

研究结论

 03 

总的来说，本研究旨在确定参与调节CRPC细胞对BET抑制剂和CDK4/6抑制剂敏感性的基因。我们的数据表明，CDK4/6抑制剂处理增加了CBX3的表达，CBX3在CDK4/6抑制剂耐药细胞中也上调。然后，我们发现 CBX3 在 CRPC 细胞中被 BRD4 转录上调，并被 BET 抑制剂下调。此外，CBX3通过与RB1结合释放E2F1来促进细胞周期进程，从而降低了CRPC对CDK4/6抑制剂的敏感性。此外，我们发现 PLK1 磷酸化 CBX3 以增强 RB1 和 CBX3 之间的相互作用。因此，我们提出双重BRD4 / PLK1抑制剂可以通过CBX3将CRPC细胞部分增加为CDK4 / 6抑制剂。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202302368

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。