CYP3A4

概述

细胞色素P450体系是药物氧化代谢的核心体系，其中含量最丰富的是CYP3A亚家族，该酶系能催化50％的处方药（包括许多化疗药物）、环境致癌物、类固醇激素等的代谢。CYP3A的转录与表达受体内和体外多种因素调控，存在广泛的个体差异。一些药物既是CYP3A的底物，又是其诱导剂，从而导致药物-药物间相互作用，影响联合用药的疗效。对CYP3A家族同工酶4(CYP3A4)多态性的研究发现，多数该酶的变异体与野生型相比活性明显下降，从而影响了多种药物的代谢速率，导致治疗效果发生改变。目前，大量研究显示CYP3A4的多态性主要表现为种族差异，其中Ile118Val位点仅发现于中国人群，与药物的作用机制还有待深入研究。

基因结构

CYP3A4基因位于人类第7号染色体7q21.1，基因全长约为136kb，含有13 个外显子和12个内含子。mRNA全长为2,768nt，编码由503个氨基酸残基的蛋白。CYP3A4和CYP3A5的氨基酸序列有84%的相似性。原先认为存在的CYP3A3基因实际上是CYP3A4的转录变异体之一。

基因分子生物学功能

细胞色素P450(CYP450)是由许多同工酶组成的超大家族，是一类能催化胆固醇、类固醇及其他脂质合成和药物代谢等多种反应的单加氧酶，主要位于肝微粒体中，参与内源性（如甾体类激素、胆汁酸、脂肪酸、前列腺素等）和外源性化合物（药物、毒物、前致突变物、致癌物）的代谢，在调节机体与外界环境的相互作用以及保持机体内环境稳定中起重要作用。该基因表达受糖皮质激素及一些药物分子的诱导。CYP450在人体内广泛分布于肝、肾、脑、胃肠道等组织，不仅存在于内质网和微粒体，线粒体和核膜上均有分布。在肝内，P450复合酶由三部分组成：血红素蛋白(P450)、黄素蛋白（NADPH细胞色素C还原酶）和磷脂（磷脂酰胆碱）。P450的作用可用以下的简式表示：

RH（底物）+NADPH+H++O2       ROH+NADP++H2O

目前已知的人类P450酶有30多种，重要的有7种，基因约有500多种。根据这些基因所编码蛋白质的相似程度，可将它们划分为不同的基因家族和亚家族。其中CYP3A亚家族在人的肝脏和小肠中表达最丰富，它由CYP3A3、       CYP3A4、CYP3A5、CYP3A7组成。CYP3A7主要表达在胎儿的肝组织，而CYP3A3在成人及胎儿组织表达较低。CYP3A3和CYP3A4是P450 3A亚族最主要的组成形式，两者极为相似，催化活性没有区别[1]，故通常写作CYP3A3/3A4。50%以上临床常用药物的氧化、还原反应都通过CYP3A4和CYP3A5催化完成。CYP3A在人体中的表达存在30倍以上差异，这些差异造成许多药物口服生物利用度和清除率不同。

CYP3A4是CYP3A亚家族的主要成员，也是成人肝微粒体CYP450中最重要的成分，约占其总量的30%-40%[2]，居第1位，甚至有的个体CYP3A4含量可达到P450总量的60%。该酶主要表达在小肠、肝脏和肾脏。现已发现CYP3A4参与了大约38个类别共150多种药物（约占全部药物50%）的代谢[3]，包括红霉素、尼莫地平、利多卡因、环孢霉素、奥美拉唑等外源性化合物，睾酮黄体酮、氢化可的松、雄烯二酮、雌二醇等内源性化合物。此外，还参与部分前致癌物的活化。巴比妥类、糖皮质激素、大环内酯类抗生素、利福平均是该酶的诱导剂。醋竹桃霉素、孕二烯酮则是该酶的抑制剂。与之相关的药物相互作用亦十分多见，而且CYP3A4对药物的代谢呈现出明显的个体差异。

CYP3A4主要通过C-或N-脱烃、C-羟化等反应来代谢药物[4]。如环孢素在机体内主要通过N-去甲基和甲基羟基化而代谢清除；地西泮主要通过C3-羟基化而代谢清除。CYP3A4的底物覆盖面极广，从致癌物黄曲霉素B1、6-氨基屈到大多数临床口服用药的生物转化，都有该酶的参与。一般认为它是参与口服药物首过效应的主要酶系，也是造成药物间相互作用的重要原因。由其催化代谢的临床常用药物与CYP3A4的底物见表1。
                                                             表1 常用药物与CYP3A4的底物



    CYP3A4有多种突变体，呈现种族分布差异性。大量研究认为，CYP3A4*4、 CYP3A4*5、 CYP3A4*6是导致例如环孢霉素（移植免疫抑制剂）等药物利用度差异的原因。因此对CYP3A4突变型的检测有利于指导用药。
参与的通路图1 P450酶代谢途径