联合疗法！哈医大金焰教授团队发文：胶质母细胞瘤最新进展机制

近日，哈尔滨医科大学金焰、吴楠共同通讯在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“RPL22L1, a novel candidate oncogene promotes temozolomide resistance by activating STAT3 in glioblastoma”的研究论文，研究人员证实了RPL22L1通过激活EGFR/STAT3途径促进了GBM的间质性表型、侵袭性和进展。它可以作为GBM的STAT3抑制联合治疗的一个有前途的指标，高表达RPL22L1的患者可以从联合治疗中获益。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06156-6

研究背景

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胶质母细胞瘤（GBM）是成人中最常见的侵袭性原发性脑癌，中位生存期仅为14.6个月。目前，GBM主要采用手术切除、放射治疗和替莫唑胺（TMZ）化疗作为一线治疗。由于快速发展、肿瘤异质性强、治疗抵抗和复发，GBM患者的预后非常惨淡。目前，GBM仍需要更多有效的靶点和生物标志物来进行精准治疗。因此，迫切需要揭示GBM发病和发展的分子机制，并确定有效的生物标志物，为治疗提供理论依据。

表皮生长因子受体（EGFR）是GBM的主要治疗靶点之一。大约60%的GBM中发现了EGFR的变化，这会引发肿瘤的发生、发展和对TMZ的抵抗。然而，由于GBM的异质性，靶向EGFR的治疗是无效的，部分原因是由于上皮间质转化（EMT）的增加。除了EGFR之外，还有许多其他分子调节因子对GBM的恶性程度和治疗抵抗有贡献，需要进一步探索。例如，信号转导与转录激活因子3（STAT3）是GBM的重要致病因素，并且可以被Stattic特异性抑制。STAT3的激活与GBM的恶性程度和不良预后密切相关。但是，STAT3在GBM治疗中的应用仍需要进一步探索。

研究发现

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研究人员进行了细胞功能实验、原位和皮下异种移植肿瘤模型，以评估RPL22L1对GBM的影响和分子机制。结果显示，RPL22L1在GBM中表达显著上调，并与较差的预后相关。RPL22L1过表达增强了GBM细胞的增殖、迁移、侵袭、TMZ耐药性和肿瘤形成能力，而RPL22L1敲降可以减少这些影响。研究人员发现RPL22L1促进了GBM的间充质表型，并且这些效应的影响与EGFR / STAT3途径密切相关。研究人员观察到STAT3特异性抑制剂（Stattic）显著抑制了RPL22L1的恶性功能，特别是在TMZ耐药性方面。RPL22L1过表达增加了体内外Stattic和TMZ联合用药的敏感性。此外，Stattic有效地恢复了RPL22L1诱导的体内外TMZ耐药性的敏感性。研究确定了一种新的候选癌基因RPL22L1，通过STAT3途径促进了GBM的恶性程度。Stattic结合TMZ疗法可能是RPL22L1高表达的GBM患者的有效治疗策略。

RPL22L1激活EGFR/STAT3

途径以促进GBM的恶性程度

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激活EGFR/STAT3途径在GBM的进展中发挥重要作用。通过检测过表达RPL22L1的GBM细胞的Western Blot，发现p-EGFR和p-STAT3明显升高。相反，在敲降RPL22L1的GBM细胞中，它们显著减弱。为了检测EGFR、STAT3蛋白磷酸化水平与RPL22L1在GBM中的关系，进行了TMA的免疫组织化学分析。研究人员观察到p-EGFR和RPL22L1（R=0.2914，P=0.0343）、p-STAT3和RPL22L1（R=0.5501，P=1e-04）之间呈正相关。此外，这些相关性也在移植瘤中得到检测。

为了进一步确认RPL22L1是否直接调节EGFR/STAT3途径参与GBM的进展，使用EGFR抑制剂Gefitinib和STAT3抑制剂Stattic处理细胞模型。采用Western Blot验证抑制效果。在功能实验中，Stattic能够显著降低过表达RPL22L1的细胞的存活率，但Gefitinib不能。无论是Gefitinib还是Stattic都能显著降低过表达RPL22L1的细胞的迁移能力和侵袭能力。由RPL22L1引起的EMT相关因子N-钙粘蛋白、Vimentin、α-SMA、Snail2和Twist1的增加以及E-钙粘蛋白和β-连环蛋白的减少被这两种抑制剂所抑制。免疫荧光染色也证实了这两种抑制剂抑制了RPL22L1诱导的N-钙粘蛋白和Vimentin的增加。这些结果表明，RPL22L1通过激活EGFR/STAT3途径增强间质型表型并促进GBM的进展。

研究结果

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综上所述，研究人员证实了RPL22L1通过激活EGFR/STAT3途径促进了GBM的间质性表型、侵袭性和进展。它可以作为GBM的STAT3抑制联合治疗的一个有前途的指标，高表达RPL22L1的患者可以从联合治疗中获益。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06156-6

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。