迎难而上！“复旦肿瘤”邵志敏团队揭示驱动“最毒”乳腺癌进展和耐药性新方法

11月27日，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏、李大强共同通讯在《Clinical and Translational Medicine》上发表题为“C9orf142 transcriptionally activates MTBP to drive progression and resistance to CDK4/6 inhibitor in triple-negative breast cancer”的文章，研究揭示了C9orf142在TNBC进展及其对CDK4/6抑制剂的耐药性中以前未公开的生物学作用和调节机制，突出了C9orf142作为TNBC患者治疗干预的潜在靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1480

研究背景

 01 

大约 15%-20% 的乳腺癌被归类为三阴性乳腺癌 （TNBC）。与其他类型的乳腺癌相比，TNBC表现出最具侵袭性的临床特征，包括发病年龄较小，早期复发和远处转移的发生率较高，年生存率较低，以及缺乏既定的治疗靶点。由于激素受体和人表皮生长因子 2 （HER2） 的阴性状态，TNBC 患者无法从成熟的内分泌和 HER2 靶向治疗中获益。因此，化疗是 TNBC 患者的主要全身治疗选择，但耐药性的发展最终导致治疗失败。为了应对这一挑战，近年来出现了许多创新的重点物质，包括细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 抑制剂 （CDK4/6），这些物质正在临床前研究和临床试验中积极研究，作为除激素受体阳性乳腺癌外 TNBC 的可能治疗方法。CDK4/6 抑制剂通过 G1/S 检查点阻滞细胞周期。此外，CDK4/6拮抗剂，包括palbociclib、abemaciclib和ribociclib，已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗各种类型的乳腺癌。然而，TNBC 对 CDK4/6 抑制反应的决定因素知之甚少。

研究进展

 02 

CDK4/6抑制剂抗癌的机制是阻止细胞周期从G1期向S期的转变。我们的上述结果表明，C9orf142对MTBP和MDM2的表达有积极作用，而对p53和p21的表达有负向影响， 从而促进细胞周期通过 G1 期到 S 期的转变。流式细胞术测定还表明，C9orf142 的耗竭导致 G1 期细胞增加，而 S 期细胞减少。因此，我们继续研究 C9orf142 对 TNBC 细胞对 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 敏感性的影响。我们发现，与对照细胞相比，C9orf142耗尽的细胞对abemaciclib更敏感（图7A）。同样，菌落形成测定产生了可比的结果（图7B，C）。此外，在异种移植肿瘤模型中，由C9orf142敲低引起的肿瘤生长抑制作用（包括小鼠的肿瘤体积和重量）明显大于abemaciclib给药后在对照小鼠中观察到的肿瘤生长抑制作用（图7D-7F）。总的来说，这些结果表明 C9orf142 促进 TNBC 细胞对 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 的耐药性。

敲低 C9orf142 增强了 TNBC 细胞在体外和体内对 abemaciclib 的敏感性。

研究结论

 03 

本研究，在TNBC组织和转移性淋巴结中，我们观察到C9orf142表现出异常的上调，其表达升高表明TNBC患者的预后不良。体外和体内功能实验均表明，C9orf142加速了TNBC的生长和转移。进一步的机制探索表明，C9orf142转录激活了MTBP，从而调控了其下游MDM2/p53/p21信号转导轴和细胞周期从G1期向S期的转变。功能挽救实验表明，敲除MTBP可减弱C9orf142介导的肿瘤生长和转移。此外，C9orf142 的耗竭显著增加了 TNBC 细胞对 CDK4/6 抑制剂 abemaciclib 的反应。

总之，这项研究提出了关于以前被低估的 C9orf142 在 TNBC 中对 CDK4/6 抑制剂的进展和耐药性的功能和机制作用（图 7G）。这一研究结果表明，C9orf142 作为 MTBP 的转录激活因子，调节 MDM2/p53/p21 信号转导轴，并驱动 TNBC 中对 CDK4/6 抑制剂的进展和耐药性。也就是说，C9orf142可以作为TNBC患者的潜在治疗目标。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/ctm2.1480

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。