【Adv. Sci.】中国科学院和华南理工学者发文：共同研发了一种可以改善癌症化疗免疫治疗的新型水凝胶

11月29日,中国科学院范克龙和华南理工大学杜金志共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Ferritin-Based Nanocomposite Hydrogel Promotes Tumor Penetration and Enhances Cancer Chemoimmunotherapy”的研究论文，在这项研究中，研究人员开发了一种基于铁蛋白的纳米复合物Dox@HFn GelL，作为局部药物释放装置，旨在通过增强固体肿瘤内药物的滞留和穿透来改善癌症化疗免疫治疗。结果表明，这种基于纳米复合水凝胶的局部药物输送系统具有极大的潜力，可以改善癌症化疗免疫治疗。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305217

研究背景

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近年来，癌症免疫治疗通过刺激宿主免疫系统攻击肿瘤细胞并建立长期免疫记忆，在临床癌症治疗中取得了重大进展。特别是免疫检查点阻断（ICB）极大改变了癌症患者的治疗结果。然而，免疫检查点抑制剂如抗程序性死亡-1抗体（αPD-1）的响应率通常<30％。其中一个关键原因是许多肿瘤是免疫冷肿瘤，发展高度免疫抑制的肿瘤微环境。为增强ICB治疗的疗效，有必要通过增强免疫原性和重塑肿瘤免疫抑制微环境，将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤。

肿瘤细胞的免疫原性细胞死亡（ICD）已被证明是增强肿瘤免疫原性的重要策略。一些经典化疗药物，如柔红霉素（Dox），不仅可以直接杀死癌细胞，还能引发肿瘤细胞的ICD效应，从而诱导全身性的免疫应答进行癌症治疗。然而，这些药物的全身给药通常会对正常器官造成严重的副作用。此外，它们还可能对骨髓中的免疫细胞造成伤害，并导致潜在的免疫抑制。

免疫治疗药物的局部给药可以启动针对肿瘤的全身免疫反应，与全身给药相比，这种方法可能具有更高的疗效和更高的安全性。水凝胶已被证明是各种免疫治疗药物的理想给药系统。可注射的水凝胶可通过微创方法将药物集中在肿瘤部位。它们可以实现药物的持续释放，并在肿瘤部位长时间保持高浓度的药物。

研究发现

 02 

在本研究中，研究人员构建了一种由Dox负载的铁蛋白和氧化葡聚糖（Dex-CHO）组成的可注射纳米复合水凝胶，用于改善癌症化学免疫疗法。该水凝胶通过Dex-CHO和Dox负载的人重链铁蛋白（Dox@HFn）的化学交联形成。凝胶前体混合后局部注射到肿瘤周围部位，在该处形成Dox@HFn凝胶，增强Dox在肿瘤部位的滞留。由于存在Schiff碱键，水凝胶可以逐渐降解，并在酸性肿瘤微环境中释放完整的Dox@HFn。研究揭示了Dox@HFn在肿瘤细胞中显示出转运作用，因此可以通过主动转运作用深入渗透到肿瘤实质内。

Dox@HFn可以被肿瘤细胞内吞，诱导细胞凋亡相关死亡（ICD）效应，并在4T1三阴性乳腺肿瘤模型中产生免疫促进的肿瘤微环境。当Dox@HFn凝胶与αPD-1等免疫检查点抑制剂结合时，这种化学免疫疗法有效抑制了4T1乳腺癌的肿瘤生长、复发和转移。Dox@HFn凝胶与抗CD47抗体（αCD47）的联合显著延长了正位移的胶质母细胞瘤肿瘤模型小鼠的生存时间。通过构建基于铁蛋白的纳米复合水凝胶，研究发现揭示了局部水凝胶构造在增强抗肿瘤免疫反应以改善癌症免疫疗法方面的潜力。

Dox@HFn在4T1肿瘤中的

肿瘤穿透和体内抗肿瘤活性

 03 

研究人员评估了纳米复合水凝胶Dox@HFn GelL在4T1肿瘤中的体内表现和抗肿瘤活性。首先比较了肿瘤周围注射后Dox@HFn GelL与游离Dox和Dox@HFn在肿瘤组织中的滞留和穿透能力。在注射后的第5天，未检测到接受游离Dox的组内的荧光信号。Dox@HFn的荧光信号从第1天到第5天逐渐减弱。然而，Dox@HFn GelL的荧光信号随时间逐渐增强。这些结果表明，游离的Dox和Dox@HFn可能很容易从肿瘤部位泄漏出来，而Dox@HFn GelL成功增强了Dox在肿瘤组织中的局部滞留和积累。

为了进一步验证假设，即Dox@HFn GelL可以改善Dox在肿瘤组织中的深度穿透，研究人员收集了第5天处理后的肿瘤，并进行共聚焦显微镜检查。在接受游离Dox处理的小鼠中，仅在整个肿瘤中检测到微弱的荧光信号。相比之下，接受Dox@HFn GelL和Dox@HFn处理的肿瘤组织中显示出更明显的荧光信号。研究人员测量了Dox的荧光强度，以定量比较它们在肿瘤中的穿透情况，并将Dox的荧光强度作为距离注射部位的函数进行绘制。与接受游离Dox和Dox@HFn处理的肿瘤相比，Dox@HFn GelL显示出更强的荧光信号，并显示出更大的Dox扩散距离。

这些结果表明，Dox@HFn GelL可以促进药物在肿瘤组织中的滞留和深入穿透。在静脉注射后，HFn能够到达和积累在缺乏血管的缺氧肿瘤区域。研究人员初步评估了Dox@HFn GelL在原位4T1肿瘤模型中的抗癌效果。在接受游离Dox处理的小鼠中，肿瘤生长得到抑制，但接受Dox@HFn GelL处理的小鼠显示出更显著的肿瘤生长抑制。这是合理的，因为水凝胶延长了药物的滞留时间并改善了药物对肿瘤的穿透能力。末端脱氧核苷酸转移酶dUTP末端标记（TUNEL）试验表明，Dox@HFn GelL诱导了最多的凋亡细胞。

研究结果

 04 

综上所述，在这项研究中，研究人员开发了一种基于铁蛋白的纳米复合物Dox@HFn GelL，作为局部药物释放装置，旨在通过增强固体肿瘤内药物的滞留和穿透来改善癌症化疗免疫治疗。结果表明，这种基于纳米复合水凝胶的局部药物输送系统具有极大的潜力，可以改善癌症化疗免疫治疗。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305217

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。