最新！复旦大学附属肿瘤医院学者发文：为转移性胃癌提供了新的治疗方法

11月27日，复旦大学附属肿瘤医院胃外科刘晓文、王亚农共同通讯在《Cancer Communications》发表题为“LncRNA-CCAT5-mediated crosstalk between Wnt/β-Catenin and STAT3 signaling suggests novel therapeutic approaches for metastatic gastric cancer with high Wnt activity”的研究论文，我们鉴定了一种新型的Wnt反式激活lncRNA，CCAT5，揭示了通过经典 Wnt 信号转导调控 STAT3 信号转导的机制以及 CCAT5 作为关键介质的功能意义，提供了概念上的进步，即lncRNA可作为逆转GC进展的治疗靶点。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cac2.12507

研究背景

 01 

Wnt/β-catenin信号转导的遗传和表观遗传失调对肿瘤进化有很大贡献。众所周知，Wnt信号通路在癌症转移中是lncRNA的下游效应子。LncRNA通过与其他细胞大分子相互作用来激活或抑制Wnt/β-catenin信号通路，从而驱动恶性转化。然而，关于Wnt诱导的lncRNA是否存在及其在肿瘤发展中的潜在作用（如果这些lncRNA存在）的研究很少。在这项研究中，我们将 CCAT5 确定为 Wnt 信号级联的直接转录靶标，并证实 CCAT5 转录受 TCF3 调节，但不受其他 TCF 转录因子的调节。此外，我们还证实了β-连环蛋白和TCF3在CCAT5启动子上的共同占有。因此，本研究为β-catenin/TCF3介导的CCAT5转录提供了结构见解。

LncRNA作为诊断、预后和调节化疗耐药的生物标志物受到广泛关注。到目前为止，已有报道称一系列lncRNA在GC的起始和进展中发挥作用。我们之前报道了一种新的onclncRNA-626，它通过与SRSF1相互作用使p53通路失活，从而促进GC的恶性肿瘤。研究还显示，CCAT5在各种类型的癌症中异常过表达，并发挥致癌功能。与文献一致，本研究确定 CCAT5 是 GC 生长和转移的关键促进因子，以及独立的预后预测因子。

研究进展

 02 

本研究提供了进一步的证据来支持 Wnt3a 和 β-catenin 在肠型和弥漫型 GC 细胞中均作为 STAT3 磷酸化和转录活性的启动子。值得注意的是，使用基于 CRISPR/Cas9 的策略去除 CCAT5 明显抑制了 Wnt3a/β-catenin 诱导的 STAT3 激活，从而揭示了通过经典 Wnt 信号转导调控 STAT3 以及 CCAT5 作为关键介质的功能意义。最重要的是，全长 CCAT5 的异位表达，而不是 CCAT5△612-781 的异位表达，恢复了 Wnt 诱导的 STAT3 活性降低和 CCAT5 耗竭导致的恶性表型，进一步揭示了 CCAT5 和 STAT3 之间的相互作用是 Wnt 驱动的 STAT3 信号传导和肿瘤进化所必需的（图 8）。虽然这些发现强调了 CCAT5 驱动 JAK-STAT3 通路激活的能力，但认识到 CCAT5 与其他各种信号通路（尤其是 MYC 和 PI3K-AKT 通路）的错综复杂的交织仍然至关重要。对于即将到来的研究，更深入地了解CCAT5对这些信号级联的影响变得至关重要。此外，阐明CCAT5在肿瘤微环境中的作用势在必行。这种全面的追求将丰富我们对CCAT5在癌症进展的复杂领域中所扮演的多方面作用的理解。

GC 转移中 Wnt/β-catenin-CCAT5-STAT3 信号转导轴的图示。

本研究表明，基于RNAi的细胞异种移植模型和人PDX模型表明，针对CCAT5的siRNA可以选择性地减少Wnthigh GC的肿瘤生长和转移，但不能减少Wnt活性低的GC，与肠型或弥漫型GC无关。此外，体内 si-CCAT5 与奥沙利铂化疗相结合，使 Wnthigh 转移性胃癌患者实现了显著的肿瘤消退。虽然在siRNA治疗期间在小鼠模型中没有观察到明显的不良反应，但需要进一步的临床试验来探索siRNA对CCAT5在人胃肿瘤上的可行性。

研究结论

 03 

本研究鉴定并系统地表征了一种新型 Wnt 反式激活的 lncRNA-CCAT5 的转录机制，提供了 CCAT5 高表达与侵袭性恶性肿瘤和不良预后的令人信服的关联。从机制上讲，CCAT5 通过直接与 STAT3 结合并阻断 SHP-1 介导的STAT3Y705去磷酸化来激活 STAT3 信号通路以促进 GC 进展。本研究证明了 CCAT5 在 Wnt 驱动的 STAT3 激活和 GC 转移中的关键作用，并强调了通过高纯度 siRNA（单独或与奥沙利铂联合使用）靶向 CCAT5 治疗 Wnthigh 转移性 GC 的治疗潜力。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cac2.12507

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。