【Adv. Sci.】上海交通大学医学院高维强/董柏君/方煜翔团队：新型代谢产物 可抑制癌症铁死亡

11月29日,上海交通大学医学院高维强、董柏君、方煜翔共同通讯在期刊《ADVANCED SCIENCE》上在线发表题为“Taurine Inhibits Ferroptosis Mediated by the Crosstalk between Tumor Cells and Tumor-Associated Macrophages in Prostate Cancer”的研究论文，研究人员证明了肿瘤相关巨噬细胞通过激活LXRα/SCD1轴导出牛磺酸来抑制前列腺癌中的铁死亡。LXRα促进miR-181a-5p的表达并将其招募至肿瘤细胞释放的外泌体中。外泌体介导的miR-181a-5p穿梭进巨噬细胞，通过抑制Hippo通路诱导巨噬细胞的M2极化，从而增强牛磺酸的输出作为一个正向反馈循环。基于研究发现，通过使用相关抗体或小分子抑制剂阻断牛磺酸的转运可能成为潜在的辅助治疗手段，以减弱这种巨噬细胞-肿瘤细胞交流，从而恢复前列腺癌对铁死亡的敏感性。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303894

研究背景

 01 

已有大量报道指出，肿瘤微环境中被定义为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的巨噬细胞浸润与肿瘤治疗的抵抗力密切相关。在前列腺癌（PCa）中，肿瘤微环境中的TAMs是主要的免疫细胞，通过增强前列腺癌细胞的迁移和转移、促进药物耐药等途径来促进前列腺癌的进展。TAMs主要由M2型巨噬细胞组成，可以通过各种肿瘤微环境因子如趋化因子、细胞因子和肿瘤源性细胞外囊泡（EVs）的作用而极化。

目前，除了它们对化疗和免疫治疗抵抗力的促进作用外，据报道TAMs还参与分泌转化生长因子β1而导致的铁死亡抵抗。铁死亡是一种特征性为脂质过氧化和铁积累的程序性细胞死亡，最终导致细胞膜破裂。通过激活硬脂酰辅酶A去饱和酶1（SCD1）产生单不饱和脂肪酸（MUFAs）以阻止脂质ROS在细胞膜上的积累，是抗铁死亡的主要机制。

肿瘤分泌物包括游离因子和EVs是诱导浸润肿瘤巨噬细胞（tumor-infiltrated macrophages）向M2极化的主要信使，从而形成一个致癌的微环境。这些M2巨噬细胞可以导出蛋白质或代谢产物，然后作用于肿瘤细胞以促进肿瘤的进展和治疗抵抗。

M2型巨噬细胞产生牛磺酸

以抑制前列腺癌中的铁死亡

 02 

为了探索抑制铁死亡的特定低分子量组分，研究人员对M0-lCM和M2-lCM进行了非靶向代谢组学分析。根据分析结果，在M2-lCM中确定了十个显著富集的候选代谢物。在这些候选物中，只有M2型巨噬细胞分泌的牛磺酸能有效抑制铁死亡，而对于其他类型的细胞死亡，如凋亡、自噬和坏死，则没有同样的效果，这是根据细胞存活率、脂质ROS以及MDA测定结果得出的。由于牛磺酸转运蛋白TauT是牛磺酸的主要输出/输入蛋白，研究人员检测了巨噬细胞中TauT的表达，并发现TauT在M2型巨噬细胞的mRNA和蛋白水平上都有高度且特异性的表达。

对已发表的人类前列腺癌单细胞RNA测序数据的分析也显示，在上皮肿瘤细胞和肿瘤浸润巨噬细胞中，TauT得到了主要的表达。为验证这一点，研究人员收集了前列腺癌患者（n = 6）的肿瘤组织和相邻组织，并将其分成两部分。一部分用于测定组织中牛磺酸的含量，另一部分用于分离巨噬细胞和上皮细胞，然后分别确定它们对TauT的表达。

与相邻组织相比，肿瘤组织中观察到显著更高水平的牛磺酸。与相邻正常组织中的巨噬细胞以及肿瘤细胞与相邻前列腺上皮细胞相比，TauT的表达在浸润肿瘤的巨噬细胞中显著上调。然而，在肿瘤组织中，不同Gleason评分的组织中，无论是牛磺酸含量还是TauT表达都没有显著差异。来自TCGA数据库的TauT表达数据分析也显示了类似结果。另一方面，在具有转移与无转移的肿瘤组织中，无论是牛磺酸含量还是TauT表达，在这两组中也没显著差异。

研究人员尝试调查临床样本中巨噬细胞的极化状态，发现通过流式细胞术检测，主要的肿瘤浸润巨噬细胞为M2型巨噬细胞（38.2%±4.6%）。此外，研究人员证实，在体外高浓度牛磺酸处理对前列腺癌细胞没有细胞毒性。结果表明，M2型巨噬细胞分泌的牛磺酸在前列腺癌中抑制铁死亡起着重要作用，而且并不会直接对前列腺癌细胞产生毒性影响。

研究结果

 03 

综上所述，研究人员证明了肿瘤相关巨噬细胞通过激活LXRα/SCD1轴导出牛磺酸来抑制前列腺癌中的铁死亡。LXRα促进miR-181a-5p的表达并将其招募至肿瘤细胞释放的外泌体中。外泌体介导的miR-181a-5p穿梭进巨噬细胞，通过抑制Hippo通路诱导巨噬细胞的M2极化，从而增强牛磺酸的输出作为一个正向反馈循环。基于研究发现，通过使用相关抗体或小分子抑制剂阻断牛磺酸的转运可能成为潜在的辅助治疗手段，以减弱这种巨噬细胞-肿瘤细胞交流，从而恢复前列腺癌对铁死亡的敏感性。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202303894

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。