新治疗线索！南方医科大学郑浩轩团队揭示结直肠癌血管生成拟态形成机制

近日，南方医科大学郑浩轩团队在期刊《Cell Death & Disease》上在线发表题为“SOX2 promotes vasculogenic mimicry by accelerating glycolysis via the lncRNA AC005392.2-GLUT1 axis in colorectal cancer”的研究论文，研究结果表明，由于糖酵解和VM形成在癌症中普遍失调，基于SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信号轴的治疗干预可能在结直肠癌患者的治疗中具有前景。数据表明，SOX2以糖酵解依赖的方式促进VM形成。SOX2通过转录激活AC005392.2的表达，有效增强糖酵解，通过增加SUMOylation来稳定GLUT1蛋白，从而抑制GLUT1的泛素化和降解。研究揭示了结直肠癌中VM形成的新机制，为开发新的抗血管生成药物或新的联合方案提供了新的治疗线索。

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06274-1

研究背景

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血管生成的激活是癌症的一个重要特征，对侵袭性肿瘤生长和转移是必需的。VEGF/VEGFR是抗血管生成治疗应用的主要药物靶点。然而，抗VEGF/VEGFR治疗的治疗效益并未达到高期望，还伴随着显著的副作用和药物耐药性。因此，有必要基于未被发现的机制来寻找新的药物靶点，以尝试对抗肿瘤血管生成。

血管生成拟态（VM）是一种与经典肿瘤血管生成不同的肿瘤微循环模型。在VM中，肿瘤细胞形成血管并提供足够的血液供应，独立于内皮细胞。VM出现在某些高度侵袭性的恶性肿瘤中，并与不良的临床预后密切相关。

研究表明，糖酵解通过满足血管内皮细胞的糖酵解需求和产生酸性环境来促进血管生成。然而，糖酵解在结直肠癌细胞的VM形成中的作用还不明确。阐明潜在的分子机制可能有助于确定潜在的诊断生物标志物和治疗靶点。

长非编码RNA（lncRNA）代表一类大于200核苷酸（nt）的转录本，有很少或没有蛋白质编码潜力。越来越多证据表明，lncRNA通过调节多种生物过程，包括代谢、侵袭和转移，在人类多种恶性肿瘤的致癌和发展中发挥着重要作用。

研究发现

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在这项研究中，研究人员揭示了一个分子途径，通过SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信号轴介导，负责促进结直肠癌细胞中SOX2介导的VM形成。研究发现可能有助于确定新的诊断生物标志物，并提供一种有前景的策略，通过抑制结直肠癌和其他与VM相关的癌症中的糖酵解来治疗VM形成。

SOX2通过增强结直肠癌

细胞中的糖酵解来促进VM形成

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研究人员首先调查了SOX2对结直肠癌细胞中糖酵解的调节作用。基因集富集分析(GSEA)显示，SOX2的高表达与CRC（GSE17538, n = 177）中的“HALLMARK_GLYCOLYSIS”和“REACTOM_ GLYCOLYSIS”基因特征呈正相关。通过SOX2过表达影响的差异表达mRNA的基因本体（GO）分析表明，SOX2调控的基因富集于糖酵解过程，表明SOX2表达与糖酵解存在相互作用。

然后，进行了qRT-PCR和免疫印迹分析以评估四种人类结直肠癌细胞系HCT116、RKO、SW620和LOVO中SOX2的表达。结果显示，在SW620细胞中SOX2明显升高，在HCT116细胞中在mRNA和蛋白水平上明显降低。SOX2的过表达增加了HCT116细胞中糖酵解分子的表达、葡萄糖消耗和乳酸产生，而SOX2的沉默在SW620细胞中导致相反的结果。细胞外酸化率(ECAR)实验的结果进一步验证了SOX2的过表达有效增强了糖酵解，而SOX2的沉默则产生相反的结果。综上所述，这些数据表明SOX2增强了结直肠癌细胞中的糖酵解。

研究结果

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综上所述，研究结果表明，由于糖酵解和VM形成在癌症中普遍失调，基于SOX2-lncRNA AC005392.2-GLUT1信号轴的治疗干预可能在结直肠癌患者的治疗中具有前景。数据表明，SOX2以糖酵解依赖的方式促进VM形成。SOX2通过转录激活AC005392.2的表达，有效增强糖酵解，通过增加SUMOylation来稳定GLUT1蛋白，从而抑制GLUT1的泛素化和降解。研究揭示了结直肠癌中VM形成的新机制，为开发新的抗血管生成药物或新的联合方案提供了新的治疗线索。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.nature.com/articles/s41419-023-06274-1

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。