新进展！南开大学/天津医科大学等合作发文：支原体促进肝癌发生和发展的新机制

近日，天津南开大学/天津医科大学肿瘤医院/天津国际生物医药联合研究院研究人员合作在期刊《Cell Reports》上发表了题为“Intratumor Mycoplasma promotes the initiation and progression of hepatocellular carcinoma”的研究论文，研究人员发现瘤内猪鼻支原体通过增强核倍性促进HCC的发生和发展。研究结果表明，支原体感染促进病理性多倍体化，并提示用抗生素清除支原体或调节线粒体动力学可能具有治疗HCC的潜力。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01575-9#%20

研究背景

 01 

支原体是介于细菌和病毒之间的最小的原核微生物，可以在无生命的培养基中生长。猪鼻支原体、人支原体和生殖支原体与癌症密切相关。早在1965年，Paton等人就报道口腔支原体可引起人类二倍体细胞系WI-38染色体异常。由于各种支原体的污染会显著影响体外细胞培养，全球科学家已经达成共识，在实验室中消除支原体污染。体内研究已经发现了支原体在各种肿瘤类型中存在并带来影响，如胃癌、乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、卵巢癌和宫颈癌。许多临床病例报告也发现支原体在鼻多晶状体肉瘤、口腔癌和淋巴瘤中。尽管有这些关于肝细胞癌(HCC)和支原体之间关系的报道，一些关键问题仍未得到解决，比如病原种类的鉴定、感染途径和临床前研究。

多倍体细胞很早就在肿瘤中被发现和描述。早在1974年，Aggarwal等人就发现顺铂可抑制细胞分裂产生多倍体巨细胞。迄今为止，多倍体细胞已在各种癌症中被观察到，如胰腺癌、宫颈癌、支气管癌和结肠癌。大约30%的实体瘤具有多倍体或近多倍体核型。各种机制，如内复制、细胞分裂失败、细胞融合、细胞衰老抵抗、环境应激包括缺氧、抗有丝分裂药物、激酶抑制剂治疗和放疗，可以促进多倍体细胞的发生。然而，支原体感染在多倍体细胞形成中的作用从未被研究过。

研究进展

 02 

研究人员建立了DEN诱导的肝癌模型，研究猪鼻支原体在肝癌发生中的作用。三组小鼠(n = 6)给予DEN，其中两组小鼠在给药4周后感染猪鼻支原体。感染支原体14周后，给其中一组小鼠注射AZM，AZM是一种用于清除支原体的抗生素(图1A)。生存分析表明，AZM可以显著恢复支原体感染导致的生存时间缩短(图1B)。H&E切片的肝内结节和肺转移结节数量增加，AZM治疗逆转了猪鼻支原体感染引起的肿瘤结节数量增加和肺转移(图1C-E)。

研究人员将一株荧光素酶标记的SK-Hep1细胞株原位植入肝脏，研究猪鼻支原体在HCC进展中的作用。采用小动物活体成像测量肿瘤大小。与DEN诱导的HCC模型的结果一致，在体内，猪鼻支原体感染促进了肿瘤的生长，但AZM给药减缓了肿瘤的生长(图1F和1G)。总之，猪鼻支原体感染促进了肝癌的发生和发展。

图1：在小鼠模型中，猪鼻支原体感染促进HCC的发展

研究结论

 03 

总之，支原体感染独立于其他HCC危险因素。猪鼻支原体广泛存在于HCC肿瘤组织中，可通过肝胰壶腹逆行感染肝脏。体内外模型研究表明，支原体感染促进HCC的发生和进展，并与核多倍体和结构密切相关。进一步的机制研究证实，猪鼻支原体可以通过m6a依赖的方式抑制MFN1的表达，入侵细胞，劫持线粒体，并促进线粒体分裂。调节线粒体动力学可抑制肿瘤干细胞多倍体形成和干性。这一发现也支持线粒体和细胞核之间相互作用的理论。干扰线粒体动力学可能是一种靶向肿瘤干细胞的策略。（转化医学网360zhyx.com）

参考资料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(23)01575-9#%20

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。