首次！“双向调控”策略——抑制肿瘤免疫逃逸！山大齐鲁联合郑大发文

近日，山东大学齐鲁医学院学者联合郑州大学人民医院学者在期刊《Advanced Science》上发表题为“Nano-Regulator Inhibits Tumor Immune Escape via the “Two-Way Regulation” Epigenetic Therapy Strategy”的研究论文，研究结果表明，纳米调节因子CG-J/ZL可以上调TAAs的表达以增强T细胞浸润，下调PD-L1的表达以改善T细胞对肿瘤细胞的识别，代表了一种有前途的改善抗肿瘤免疫应答的策略。

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305275

研究背景

 01 

免疫疗法是治疗肿瘤最有效的方法之一。然而，大多数患者没有从免疫治疗中获益，免疫治疗的总缓解率仅为10%-35%。免疫编辑理论指出，免疫逃逸是免疫治疗的最大障碍，包括肿瘤免疫原性水平低和免疫检查点依赖性抑制，导致T细胞瘤内浸润不足和T细胞对肿瘤细胞的识别不足。

表观遗传调控是肿瘤免疫逃逸的重要原因。DNA 甲基化是主要的表观遗传调控之一，通过在控制基因表达的 DNA 甲基转移酶 （DNMT） 的催化下向 DNA 中添加甲基（CH3）基团而发生。据报道，肿瘤相关抗原（TAAs）启动子区域存在DNA高甲基化，通过降低TAAs表达导致肿瘤免疫原性水平低，从而降低抗原呈递细胞（APC）向T细胞呈递抗原的能力。因此，抑制肿瘤细胞的DNA高甲基化有望直接上调TAAs的表达，从而增加肿瘤免疫原性并增强T细胞的瘤内浸润。

肿瘤细胞除了通过表观遗传调控DNA高甲基化来抑制肿瘤抗原表达外，还可以调节组蛋白乙酰化机制来控制免疫检查点的表达。程序性死亡-1（PD-1）是一种主要在T细胞上表达的受体，可降低免疫反应。肿瘤细胞表面表达大量程序性细胞死亡1配体1（PD-L1），通过与T细胞上的PD-1受体结合，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视。因此，抑制肿瘤细胞中PD-L1的表达是阻断PD-1/PD-L1的有效手段，从而重新激活T细胞以杀死肿瘤。PD-L1由位于9p24.1染色体上的CD274基因编码，9p24.1染色质结构和性质的变化直接影响PD-L1的表达。溴结构域和额外末端结构域（BET）蛋白家族是组蛋白乙酰化的表观遗传读取器，可以调节基因转录。溴结构域蛋白4（BRD4）， BET蛋白家族成员，主要参与PD-L1的表达，PD-L1可与CD274启动子和增强子区域的乙酰化组蛋白H3K27Ac结合，促进PD-L1的表达。因此，使用BDD4抑制剂可以有效阻断PD-1/PD-L1免疫检查点，从而重新激活免疫效应细胞对肿瘤细胞的杀伤。

研究设计

 02 

基于表观遗传调控对肿瘤免疫逃逸的显著影响，首次提出了一种“双向调控”表观遗传治疗策略，通过整合的纳米调节因子抑制肿瘤免疫逃逸，上调TAAs表达以提高免疫原性，下调PD-L1表达阻断PD-1/PD-L1免疫检查点。

为了设计纳米调节剂，将DNMT抑制剂zebularine（Zeb）和BRD4抑制剂JQ1通过静电相互作用与缩合的Toll样受体9（TLR9）激动剂CpG[33-36]（G-J/ZL）共同加载到阳离子脂质体中，然后在G-J/ZL表面包覆靶向配体天冬酰胺-甘氨酸-精氨酸（NGR）修饰的电荷逆转材料羧甲基壳聚糖（CMCS），构建核壳结构CG-J/ZL。在NGR的介导下，CG-J/ZL可以靶向肿瘤组织，并在酸性TME下触发拆解。Zeb通过抑制DNA甲基转移酶，有效上调肿瘤表面的TAAs，从而增强肿瘤免疫原性，提高免疫识别能力。JQ1可抑制PD-L1表达，阻断免疫检查点阻断;CpG 作为 TLR9 激动剂，可以促进树突状细胞 （DC） 成熟，从而与 Zeb 合作促进 T 细胞的活化。此外，CpG可以“唤醒”肿瘤相关巨噬细胞（TAM），并重新激活TAM杀死肿瘤细胞的能力。

研究结果

 03 

本研究成功构建了纳米调节剂CG-J/ZL，表征了CG-J/ZL的理化性质和pH响应性分解，考察了CG-J/ZL的肿瘤蓄积能力和共递送能力，评价了CG-J/ZL的“双向调控”能力，包括TAAs表达上调和PD-L1表达下调。此外，还评估了T细胞、DC、TAM、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和细胞因子分泌的肿瘤内浸润。我们进一步将PD-1单克隆抗体与纳米调节因子CG-J/ZL联合使用，以评估其抗肿瘤作用和抗转移功效。综上所述，CG-J/ZL可以上调TAAs表达以增强T细胞浸润，下调PD-L1表达以改善T细胞对肿瘤细胞的识别，从而抑制肿瘤免疫逃逸，这为改善抗肿瘤免疫应答提供了一种有前途的策略（图1）。（转化医学网360zhyx.com）

图1：集成纳米调节因子通过“双向调节”表观遗传治疗策略抑制肿瘤免疫逃逸的示意图。

参考资料：

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202305275

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。